发现了神经退行性疾病的新的tau调节因子和治疗靶点
神经退行性疾病影响着全球数百万人,随着我们预期寿命的增加,预计在未来几十年将有更多的人受到影响。tau病,如阿尔茨海默病,是一类涉及tau蛋白积累的神经退行性疾病,最终导致脑细胞大量损失。对于这些疾病的根本原因,人们几乎没有共识,目前也没有有效的治疗方法。
在最近的一项研究中神经元贝勒医学院和德克萨斯儿童医院的研究人员的目标是进行无偏倚筛选,以寻找抑制tau蛋白水平的基因。他们发现了新的tau调节因子,可以作为阿尔茨海默病和其他tau病的可行和有效的治疗靶点。
这项研究由Huda Zoghbi博士领导,他是贝勒大学分子和人类遗传学和神经科学教授,也是德克萨斯州儿童医院简和丹·邓肯神经学研究所(Duncan NRI)的创始主任。该研究涉及多学科合作与其他邓肯NRI教师,博士。胡安·博塔斯和刘占东。
跨物种筛选揭示了三种新的tau调节因子
首先,刘实验室对已知的17000个进行了计算建模和预测分析人类基因并生成了6600个被认为是“可药物的”基因的纲要,这意味着这些基因产生的蛋白质可以被化合物修饰。
“接下来,我们使用了一种跨物种的方法,包括哺乳动物细胞而且果蝇梳理这一庞大的集合,以找到影响哺乳动物和果蝇tau水平的基因,”Zoghbi实验室神经科学助理教授、该研究的主要作者Jiyoen Kim博士说。
在这两种筛选中,使用RNA干扰技术降低了基因的活性,在基于细胞的筛选中,CRISPR技术靶向了一小部分基因。
“我们在哺乳动物细胞和果蝇中进行平行筛选的策略,使我们能够选择在这两个物种中表现最优的靶点,”分子生物学和生物学助理教授Ismael Al-Ramahi博士说人类遗传学他还是邓肯国家研究所的成员。
这种方法使他们获得了11个新的有效tau调控因子。其中usp 7、RNF130和rn149 - 3聚合在泛素蛋白降解途径上。研究小组进一步研究了这些蛋白质,希望了解它们对泛素通路的调节如何揭示tau降解的机制。
USP7, RNF130和RNF149通过CHIP系统调节tau水平
研究小组发现USP7通过保护tau蛋白免受chip介导的降解来稳定tau蛋白。他们还发现RNF130和RNF149降低了tau降解物(CHIP)的水平。为了测试这些目标基因可以调节大脑中的CHIP和tau水平,研究小组在成年老鼠过度表达突变tau蛋白。
Kim说:“在患有tau病的成年小鼠中关闭USP7、RNF130或RNF149的表达增加了CHIP水平,减少了tau蛋白。”“我们也看到了tau介导的损伤和神经炎症的其他迹象的减少。最令人兴奋的是,这些小鼠在需要学习和记忆的任务中表现得和年龄匹配的正常小鼠一样好——这是一个强有力的指标,表明增加CHIP水平以及伴随的tau水平降低可以改善这些小鼠的神经元和整体大脑功能。”
虽然这三种蛋白质之前从未相互连接,但值得注意的是,它们的功能在CHIP上融合,这突出了其在维持tau水平的核心作用。
Zoghbi说:“我们认为,识别可以被小分子药物抑制的tau调节因子是值得的,因为预防痴呆症的治疗最好在症状前阶段开始,而且可能会持续几十年。”“我们很高兴在动物模型中发现了三个降低tau蛋白水平的靶点,并在疾病特征以及学习和记忆方面表现出显著改善。这一发现为利用小分子抑制剂降低tau蛋白水平提供了令人兴奋的可能性,并有望防止阿尔茨海默病和其他tau病风险人群的记忆缺陷。”