研究人员揭示了艾滋病毒储存库细胞如何抵抗人类免疫反应的消除

在感染后不久，HIV-1通过在被HIV感染但不主动产生新病毒的体细胞中形成病毒库，建立了终生存在。抗逆转录病毒疗法(ART)可以降低血液中的艾滋病毒水平，但一小部分受病毒感染的细胞无限期存在，使艾滋病毒感染成为一种不治之症。那些能够在中止抗逆转录病毒治疗后重新点燃感染的细胞是极其罕见的，直到现在还没有被鉴定和鉴定。

麻省理工学院和哈佛大学拉格根研究所的研究人员;美国国家过敏和传染病研究所;和马萨诸塞州布里格姆总医院的创始成员，布里格姆妇女医院(BWH)和马萨诸塞州总医院(MGH)现在报告了新技术的应用，该技术允许单细胞的多维表征(单细胞蛋白质基因组分析)，以研究直接从HIV-1感染者中分离的HIV库细胞。

通过这种新的技术方法，他们发现了一些标志性的表面标记，这些标记可能解释了一些HIV库细胞是如何长期存在并抵抗宿主的免疫反应的。研究结果最近发表在自然，这可能为未来治疗艾滋病的策略提供信息。

“高通量单细胞测序现在使我们能够精确地观察极少数感染细胞的表面特征，尽管这些感染细胞会终生存在抗逆转录病毒疗法，并在治疗停止时加速反弹病毒血症。有了这些知识，我们能够了解它们的易感性和脆弱性，并能够开发出针对这些细胞的量身定制的免疫反应，”马赛厄斯·利希特菲尔德医学博士说，他是哈佛医学院的医学教授，布里格姆妇女医院和马萨诸塞州总医院的传染病医生，也是该研究的高级作者。

研究人员收集了外周血细胞来自5名hiv阳性研究参与者。四名参与者已经接受抗逆转录病毒治疗约10年，其中一名是“精英控制者”，尽管没有接受抗逆转录病毒治疗，但他的血液中检测不到艾滋病毒水平。研究人员还分析了其中两名参与者在接受ART治疗1-2年后的早期血液样本。研究人员还收集了三名接受抗逆转录病毒治疗10至15年的hiv阳性研究参与者的淋巴结细胞。从这些样本中，他们分离出记忆CD4+ T细胞，白细胞它们是在对感染做出反应时产生的，是HIV的主要目标细胞。

研究人员开发了一种新的实验策略，称为表型和前病毒测序(PheP-Seq)，这是一种单细胞下一代测序技术，用于评估单个病毒感染细胞表面的生物标志物。使用PheP-Seq，他们分析了超过53万个单个外周血细胞和39.6万个单个淋巴结细胞。

含有完整的前病毒的血细胞，完整的病毒基因组已被纳入宿主细胞的DNA中，通常具有与细胞毒性T细胞和NK细胞抗杀伤能力增强相关的表面生物标记物，这两种免疫细胞通常可抵御病毒感染。储层细胞也有免疫检查点标记物的表达升高，限制病毒基因转录。这意味着一些HIV-1储存库细胞具有特定的特性，可能会减少暴露于艾滋病病毒并被其杀死免疫系统，这就可以解释为什么它们会存留在体内。

在参与者开始抗逆转录病毒治疗1-2年后收集的一些细胞已经显示出这些生物标志物和免疫检查点标记物的表达增加，尽管这些变化相对于抗逆转录病毒治疗后期不那么明显，当时这些耐药细胞变得更容易识别。来自淋巴结的完整病毒的细胞表现出上调的表面标记，促进细胞存活，使耐药储层细胞具有选择优势。

总的来说，这些结果表明，只有一小部分感染细胞能够最佳地适应逃避免疫系统，并在长期的ART治疗中存活下来。此外，这些数据表明，人类免疫系统能够对大多数HIV库细胞施加有效的免疫选择压力。

研究人员指出，这些生物标志物不太可能在所有接受art治疗的艾滋病毒感染者中普遍存在，因为选择可能会因个体免疫反应的差异而有所不同。尽管如此，区分病毒储存库细胞的表型生物标志物的鉴定可能会为未来的HIV-1治愈研究提供信息。如果研究人员能够开发出旨在加强和加速HIV-1库细胞免疫选择的临床策略，他们可能能够减少HIV的长期持久性，并诱导无药物缓解。

“在过去的四十多年里，艾滋病毒缓慢而渐进地揭示了它的秘密，这是又一个被揭示的关键秘密。将个人形象化的能力储层细胞是一个白日梦，现在已经成为现实。现在我们必须在这些信息的基础上根除这些细胞，”Bruce Walker医学博士说，他是MGH、麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所所长，也是这项研究的联合研究员。