通过抑制常规信号通路改善CAR-T细胞治疗实体瘤

嵌合抗原受体表达T细胞(CAR-T)疗法包括重新设计特定的免疫细胞，称为T细胞，以靶向癌症。这种治疗方法包括从患者自己的细胞中生产CAR- t细胞，然后对它们进行操作，使其表达CAR基因，使其生长到非常高的数量，然后重新注入患者体内。

CAR-T疗法在治疗白血病和淋巴瘤等血癌方面是有效和成功的，但在治疗实体瘤方面并不是很有效。这种治疗通常也非常昂贵。

因此，为了降低生产成本并增加CAR-T细胞疗法的可获得性，研究人员正在研究开发商业制造的“现成”CAR-T细胞，其中包括使用来自捐赠者循环血液或脐带血的T细胞。

在CAR-T细胞中，CAR-T细胞治疗所需的一种特定形式的t细胞，细胞信号蛋白如CD28和淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)存在。细胞信号是细胞开启或关闭某些细胞过程和功能的过程。它们在细胞信号通路中起检查点的作用，在激活细胞杀死肿瘤细胞方面至关重要。

为了解决CAR-T细胞治疗的有效性和成本问题，免疫学转化研究项目首席研究员、新加坡国立大学Yong Loo Lin医学院微生物学和免疫学系教授Nicholas Gascoigne教授和吴玲博士及其团队发现，在带有CD28的CAR-T细胞中，LCK在细胞信号传递中是可可可无的。当LCK被破坏时，另一种蛋白质FYN就会接管细胞信号。这项研究已发表在细胞报告医学．

在细胞信号通路中，FYN蛋白是较晚的开关之一。然而，由于LCK蛋白是T细胞激活中更主要的开关，在正常的CAR-T细胞中，LCK信号通常是激活的主要途径。当LCK信号中断时，FYN信号将接管。

在他们使用实验室肿瘤模型的研究中，LCK被破坏的CAR-T细胞显示出增强的抗肿瘤功效，这是FYN信号传导的结果。这是因为CAR-T细胞能够在体内存活更长时间，并继续杀死肿瘤细胞。

这种信号开关也提供了一种生产“现成”CAR-T细胞的新方法。在被LCK破坏的CAR-T细胞中，移植物抗宿主的副作用被消除。这意味着经过修饰的CAR-T细胞，如果从捐赠者身上移植，将无法攻击宿主，即接受治疗的患者。这将大大减少生产成本可以让CAR-T疗法更容易为患者所接受。

因此，已经证明FYN解决了CAR-T细胞治疗的疗效和成本问题。FYN通过增强T细胞攻击实体肿瘤的能力来改善其整体功能。与此同时，它使它们有可能用于“现成的”CAR-T疗法。

“CAR-T领域在过去三十年中取得了巨大的进步，为癌症治疗带来了令人兴奋的希望。有了这一发现，CD28 CAR-T疗法现在可以用于靶向实体肿瘤，如乳腺癌和乳腺癌卵巢癌以及降低CAR-T疗法的成本。这将大大提高所有患者的可及性，”加斯科因教授说。