新的细胞死亡机制可以提供新的癌症治疗策略

德克萨斯大学安德森癌症中心研究人员的一项研究发表在今天自然细胞生物学，详细介绍了一种以前无法解释的细胞死亡类型，称为双硫下垂，这可能为新的癌症治疗策略打开大门。

正如研究中所描述的，当SLC7A11蛋白水平高的细胞遭受葡萄糖饥饿时，就会触发双硫下垂。在临床前模型中，用葡萄糖抑制剂治疗可诱导SLC7A11高表达的癌细胞双硫化，有效抑制肿瘤的生长对正常组织无明显毒性。

这项研究由甘博义博士和陈俊杰博士领导，他们都是实验放射肿瘤学教授。

癌细胞依赖SLC7A11导入胱氨酸来维持氧化还原平衡细胞生存．然而，这也暴露了slc7a11高的癌细胞的阿喀琉斯之踵，因为这些细胞依赖于葡萄糖来解决它们的二硫化物超载问题，”Gan说。“让这些细胞缺乏葡萄糖会让有毒的二硫化物分子淹没它们，导致快速细胞死亡．"

很多癌症，比如肺癌而且肾癌SLC7A11是胱氨酸转运体的编码基因。在一个2020年的论文Gan的研究小组表明，某些癌细胞可能对葡萄糖转运蛋白抑制剂敏感，因为它们的SLC7A11高表达，并因此对细胞外葡萄糖“上瘾”。

SLC7A11蛋白输入胱氨酸，这是一种重要的氨基酸，可以促进肿瘤生长，但胱氨酸和其他二硫化物分子水平升高可能是有毒的。为了调节这种平衡，细胞被迫使用NADPH分子将有毒的二硫化物迅速转化为其他无毒分子。NADPH主要由葡萄糖提供，因此切断葡萄糖供应会导致二硫分子的积累和细胞死亡。

这一过程背后的确切机制此前并不为人所知。据甘说，这项新研究通过展示一种以前未被表征的细胞死亡形式，阐明了这一主题。

细胞凋亡是最著名的细胞死亡机制之一，它可以由内部或外部触发，导致半胱天冬酶的激活，通过切割关键蛋白质来杀死细胞。近年来另一种高度研究的细胞死亡途径是铁下垂，这是由脂质过氧化物的积累引起的。

双硫下垂不同于其他细胞死亡机制，因为它涉及到肌动蛋白细胞骨架这种细胞结构对维持细胞形状和存活至关重要。肌动蛋白细胞骨架是由肌动蛋白丝它们赋予细胞整体的形状和结构。

这项新研究揭示，在葡萄糖缺乏的SLC7A11-high癌细胞中，大量积累的二硫化物分子导致肌动蛋白细胞骨架蛋白之间的异常二硫化物键合，干扰其组织，最终导致肌动蛋白网络崩溃和细胞死亡。

许多癌症疗法都是通过细胞凋亡来杀死癌细胞。然而,许多癌症细胞找到方法逃避治疗诱导的细胞凋亡，导致治疗耐药性和疾病复发。这些发现表明，靶向双硫下垂作为一种癌症治疗方法值得进一步研究。

甘薇说:“这一重要发现有望激发对其他治疗方法无效且对细胞凋亡有抗性的癌症的二硫诱导治疗。”“因为SLC7A11在许多癌症中高度表达，可能存在抑制葡萄糖转运蛋白并在这些癌症中诱导双硫症的治疗窗口细胞同时保持正常细胞不受影响。”

Gan表示，这项研究的下一个方向包括调查在其他条件下如何启动双硫下垂，以及哪些额外的途径在触发它中发挥作用。对这些机制的进一步了解可以为癌症治疗提供更多的靶点。