拨通调节多巴胺，这是帕金森症的环境信号

阿拉巴马大学的研究人员发现了一种关键机制，即来自环境的信号如何与遗传信息相结合，从而影响脑细胞的健康和生存，这为帕金森病的发展提供了关键的见解。

在a .概述的发现中最近发表的论文在美国国家科学院院刊，研究人员开辟了尚未探索的治疗途径，可以强调体外力量的调节如何有助于保护脑细胞或神经元。

“这不是一颗灵丹妙药，但这项工作告诉我们很多关于治疗的新可能性，”加州大学医学院杰出研究教授盖伊·考德威尔博士说生物科学他的实验室领导了这项研究。“我们提供了确凿的证据，证明这种遗传和环境机制的结合如何影响神经变性，但如何利用它是下一个发现领域。”

目前，没有治愈或治疗方法来预防或阻止这种影响全球1000多万人的疾病，每年有6万多美国人被诊断出这种疾病。最近的研究检查了产生多巴胺。进行性死亡多巴胺神经元是帕金森病的发病和症状的基础，如震颤和不自主的颤抖。当帕金森氏症患者开始表现出这种疾病的症状时，他们可能已经失去了50%到80%的记忆力多巴胺它们体内的神经元。

这项新研究表明特定的蛋白质在人体内，TNK2就像一个拨号盘，可以调节某些基因的使用，有效地调节多巴胺的水平优化神经元功能和存活。相比之下，人类TNK2基因的突变会导致产生多巴胺的神经元退化，从而导致帕金森病。

生物科学教授Kim Caldwell博士和人类营养学助理教授Han-A Park博士以及6名UA学生共同撰写了发表在PNAS上的论文。

考德威尔斯的实验室接受了美国国立卫生研究院的资助，以确定影响个体是否有弹性或易受多巴胺神经元退化影响的分子因素。这项研究深入研究了表观遗传学，即研究在外界环境压力下开启和关闭基因的机制。

UA的研究人员报告说，他们发现了多巴胺水平的控制和表观遗传反应的调节相遇的交叉点，从而赋予它们对神经元健康的综合影响。考虑到多巴胺涉及多种重要的生物学功能和行为，这项研究的意义包括影响广泛疾病的潜在方法，从抑郁症和精神分裂症到成瘾和帕金森症。

在这项研究中，研究人员改变了被称为秀丽隐杆线虫的微小蛔虫的基因，模仿在病人身上发现的突变。这些蠕虫与人类共享大约一半的基因，它们的基本特征使得对一系列神经系统疾病进行廉价和快速的实验成为可能。UA研究人员可以在蠕虫的多巴胺神经元中诱导帕金森样效应，作为测试大脑中神经元损失的代理人类的大脑作为疾病的一部分。

先前使用Caldwells蠕虫模型的发现已经反复导致后来在人类研究中得到验证的结果，论文中讨论的研究是另一个强有力的支持蠕虫作为神经退行性疾病研究的临床前模型。

考德威尔说:“这项研究表明，我们可以利用蠕虫这样的系统来破译人类遗传变异的含义。”“随着人类DNA测序数据的信息过载，解析‘噪音中的音乐’对于正确解释我们所有人之间的许多差异至关重要。”

尽管这种蠕虫的人类TNK2版本(被命名为SID-3)略有不同，但它控制蠕虫体内多巴胺水平的方式与人类体内TNK2的方式相同。已知人类蛋白质TNK2有助于将多巴胺带入神经元并将其循环利用，而蠕虫体内的SID-3则调节一种被称为microRNAs的小的、流动的双链RNA分子片段的运输，这种分子对环境变化作出反应，并决定基因是否被表达。

当TNK2蛋白发生突变时，就像在帕金森氏症患者中发现的那样，它会传递过量的microRNA，持续抑制通常维持多巴胺神经元中多巴胺平衡的基因。这也会导致TNK2同时回收过多的多巴胺，将多巴胺从需要多巴胺的神经元之间的空间(称为突触)中移除。

这种消耗突触多巴胺的组合，同时抑制涉及神经保护的基因，解释了为什么TNK2突变的患者表现出帕金森病。这项研究直接证明了这种突变蛋白保持活性的时间过长，破坏了神经元正常功能所需的多巴胺平衡。

“多巴胺在体内受到严格调节，多巴胺水平的小幅调整会产生深远的影响。由工程蠕虫为了模拟患者的突变，我们澄清了TNK2蛋白停留的时间过长。”“‘拨号盘’没有对转动做出反应，也没有按照应有的方式行事，这种不平衡会导致神经变性。”

人类营养学助理教授Park和她的学生Madison Scott展示了调节TNK2水平的相同机制神经元在实验室里从老鼠身上培养出来的。这将蠕虫研究结果的重要性扩展到哺乳动物，并暗示未来的研究将取得丰硕成果。

除了盖伊、金·考德威尔和帕克教授外，该论文的其他共同作者还包括亚利桑那大学最近的研究生布鲁克·诺斯和香农·罗素，前亚利桑那大学本科生内森·莫尼兹和麦迪逊·斯科特，以及现任本科生凯莉·彼得和莉娜·西法斯。