寻找肝脏和肾脏疾病的最佳模型

在两项独立的研究中，EPFL的研究人员进行了广泛的测试，以开发研究肾脏和肝脏疾病的最佳小鼠模型。这些发现为这两种情况提供了重要的见解，并有望开辟新的研究和治疗途径。

“在这两项研究中，我们调查了小鼠的遗传背景如何影响对脂肪肝疾病的易感性以及从急性脂肪肝转变的过程肾脏受伤慢性肾病EPFL的Johan Auwerx教授说。“这些疾病影响着全球数百万人，目前尚无治疗方法，建立可靠的疾病模型将加快这些治疗领域的药物开发。”

从肾脏损伤到肾脏疾病

肾脏疾病是一个重大的全球健康问题，影响着全世界20%以上的急性肾脏病患者肾损伤10%是慢性肾脏疾病。尽管在很大程度上是可以预防的，但肾脏疾病既是发病率和死亡率的直接原因，也是心血管疾病的重要危险因素。

Auwerx的研究小组与杨森制药公司的科学家一起进行了一项研究，建立了七种肾损伤小鼠模型的反应，并比较了它们对急性肾损伤的敏感性和向慢性肾脏疾病的过渡。其目的是为联合国的反应建立一个基线鼠标菌株到肾损伤。

该方法揭示了一种“菌株特异性反应”，其中一种小鼠菌株完全抵抗从急性肾损伤而其中一株，即所谓的“PWK/PhJ株”，对慢性肾脏疾病非常敏感。

这种特殊的老鼠品种来自野生老鼠，而不是实验室饲养的老鼠。PWK/PhJ小鼠在遗传上与实验室中的同类小鼠不同，是肾脏疾病决定因素遗传定位的宝贵工具。

研究发现，PWK/PhJ小鼠的敏感性与低于正常水平的线粒体功能、持续的炎症和明显的纤维化有关——所有这些都加速了从急性肾脏疾病向慢性肾脏疾病的转变。

通过将这项研究的结果与人类肾脏疾病进行比较，研究人员发现了跨物种常见的关键代谢变化;具体来说，免疫和线粒体途径的调节，包括NAD+代谢，在最初的恢复期间是长期缓解的预测。

肝脏疾病

在第二项研究中，Auwerx的团队和他们在杨森大学的同事们把重点放在了不酗酒的人身上脂肪肝(NAFLD)，最常见的慢性肝病。在西方世界，NAFLD影响了大约25%的人。NAFLD实际上是许多疾病的总称肝脏疾病从几乎良性的情况一直到严重的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种进行性疾病肝脏疾病以脂肪变性(脂肪肝)、炎症甚至肝纤维化为特征。

该研究的第一作者Giorgia Benegiamo说:“尽管在小鼠身上模拟人类NASH做出了巨大的努力，但仍然缺乏好的小鼠模型。”“在这里，我们在尽可能模仿人类生活方式的饮食和环境条件下，探索了来自七种不同遗传背景的小鼠对NASH的易感性。”

研究发现，尽管暴露在相同的环境中，每个小鼠品系的反应都非常不同。PWK/PhJ毒株再次证明小鼠对NAFLD/NASH最敏感，也是唯一表现为纤维化NASH的毒株。

贝尼贾莫说:“我们惊讶地发现，在暴露于完全相同的代谢挑战的小鼠中，出现了如此广泛的表型反应。”“我们研究最重要的结果是鉴定出一种与人类疾病非常相似的新型NASH小鼠模型，这将对开发和测试新的治疗策略非常有帮助。”

PWK/PhJ菌株是一种新型NASH小鼠模型，表现出代谢综合征的症状，并发展为肝脏脂肪变性、炎症和纤维化。因此，它成功地模拟了人类NASH的几个方面。在分子水平上，PWK/PhJ小鼠出现严重的线粒体功能障碍。

“在这两项研究中，我们发现线粒体功能障碍是疾病进展的基础，并确定了非常敏感和非常耐药的小鼠品系，”Johan Auwerx说。“拥有更好的模型将加快速度药物开发对于这些疾病，有巨大的未满足的医疗需求。”

这项研究发表在《科学》杂志上实验医学杂志和江森自控的洞察力。