小说瀑样模型来研究非酒精脂肪肝

瀑样研究人员组(前聪明集团Hubrecht研究所)的研究人员一起公主Maxima儿科肿瘤学中心建立了小说人类瀑样脂肪肝疾病的模型。他们使用这些模型来阐明药物反应,建立了CRISPR-screening平台识别小说疾病介质和潜在的治疗靶点。

这些模型将帮助测试和开发新药物治疗脂肪肝疾病和帮助促进更好地了解疾病的生物学。这项研究的结果发表在自然生物技术2023年2月23日。

肝脏中脂肪的积累是一种越来越常见的疾病在世界范围内,有超过四分之一的世界人口的影响。脂肪肝可以导致炎症,肝功能的损伤,最终导致疤痕组织的形成。不同的原因会导致脂肪肝的发展,饮食和生活方式是最常见的贡献者。此外,基因可以发挥重要作用。例如,基因脂质紊乱使患者更容易患脂肪肝和几个突变增加患糖尿病的风险。

没有治疗

令人担忧的是,目前还没有治疗脂肪肝可以暂停或恢复疾病的存在。随着病情的发展,风险的不可逆转的肝损伤和肝移植的需要大大增加。此外,脂肪肝患者患肝癌高危人群。识别方法来解决疾病挑战由于缺乏模型系统。

老鼠在他们的新陈代谢有很大的不同,因此不可以用作代表人类疾病的模型系统。此外,当前人性化体外模型有几个缺点。这些模型的基因改造困难,目前是不可能快速生成大量的细胞。

脂肪肝瀑样

现在,研究人员转向瀑样建立三个模型,捕捉不同引起的脂肪肝发展。首先,他们喂瀑样的混合脂肪酸模仿西方饮食和脂肪肝瀑样的快速发展。

作为第二模式,团队介绍了顶级风险突变脂肪肝到瀑样系统使用一个名为'的新CRISPR工具编辑。带有这种突变的瀑样显示没有它比瀑样更严重的脂肪堆积。

最后,研究者们还模仿遗传脂质紊乱使用CRISPR-Cas9调查这些疾病如何影响脂肪肝的发展。这些突变瀑样自发发展严重脂肪肝脏由于来自糖类脂肪的堆积。

发现新的药物靶点

然后团队筛选大量的候选药物治疗脂肪肝的新开发瀑样模型。有趣的是,研究人员观察到,不同的脂肪肝瀑样模型对药物在一个非常类似的方式。因此他们能够确定药物是有效的在所有模型的一个子集。

有趣的是,这些有效的药物功能通过一个共同的机制的一代脂质从糖堵住了。该小组还观察到瀑样的最高风险突变脂肪肝没有反应中的所有药物一样瀑样没有突变。这显示了瀑样可以用作个性化医疗的工具。

CRISPR平台

研究人员继续使用他们的瀑样模型建立遗传筛查平台识别小说在脂肪肝疾病基因的角色。研究人员将他们的瀑样变成CRISPR-screening平台FatTracer命名。他们使用这个平台来调查的影响脂肪肝表型上的特定基因,这可能是在实时可视化20天。

筛选后35候选人,FADS2的小说和关键作用的基因(脂肪酸desaturase 2)脂肪肝被发现。中断FADS2瀑样更多的脂肪。他们怀疑相反的条件,拥有更多FADS2,疾病将是有益的。实际上,当overexpressing FADS2的脂肪肝,瀑样一次显示严重减少,这表明它是一个潜在的新的治疗目标。

这些小说脂肪肝瀑样模型对许多未来的研究铺平了道路。例如,研究人员希望更好地理解基因风险与脂肪肝的发展,以及研究哪些因素影响疾病进展。女人的终极目标是使用这些模型来定义(个性化)药物疗法可以治愈肝油腻的过载。