受鸡启发，一种可能减轻疼痛的新方法

斯坦福大学医学研究人员发现了一种不使用阿片类药物治疗疼痛的新方法。通过针对一种众所周知的疼痛感受器的特定区域，他们能够在不影响感受器的其他功能(如对热的敏感性)的情况下降低小鼠的疼痛敏感性。

他们的灵感?鸡。

许多养鸡场的人都知道松鼠和老鼠是不会吃掺有辣椒素让辣椒有辣味的化学物质。在哺乳动物中，辣椒素激活一种疼痛受体引起灼烧感在大多数鸟类，辣椒素作用不大。

“事实证明，鸟类天生就对辣椒素有抵抗力，”埃里克·格罗斯医学博士说，他是麻醉学、围手术期和手术期的副教授疼痛医学。

这一事实促使格罗斯思考，人类是否可能有一种基因变异，使这种受体(即瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1)更像鸟类，更能抵抗疼痛。

一项研究将于2月1日发表在临床研究杂志在美国，格罗斯的团队和国际合作者发现了TRPV1的一种特定遗传变异，可以减少TRPV1的基因含量疼痛的敏感性在人类身上。尽管这种变异极其罕见，但研究人员能够用定制设计的基因复制改变后的基因的效果药物．

不能碰这个

研究人员首先使用计算方法找到了与鸟类TRPV1相似的人类TRPV1的遗传变异。当他们在转基因细胞中测试这些变体时，一种被称为K710N的变体大大降低了受体对辣椒素的反应。

格罗斯是这项研究的资深作者，他说:“当我们制造出这种遗传变异时，TRPV1对辣椒素的反应活性下降了，这让我们非常惊讶。”“事实上，我们已经尝试了几次，以确保这真的是我们所看到的。”

接下来，他们使用CRISPR/Cas9基因编辑技术创造出带有K710N突变的小鼠。该计划是为了看看这些老鼠是否能找到正常老鼠拒绝的含有辣椒素的鸟类食物。它们的反应比研究人员预期的更迅速:一旦把辛辣的鸟类食物放在笼子的地板上，正常的老鼠就会尽可能地抬起爪子来避免接触辣椒素——这表明即使是皮肤接触也会引起疼痛。与此同时，K710N小鼠抬起爪子的频率要低得多，并且对辣椒素感到足够舒服，可以品尝一些辛辣的鸟类食物。

基于这些和其他行为反应，Gross估计这种突变减少了大约50%的疼痛。

减轻痛苦

我们体内的TRPV1受体感觉神经元当我们吃辣椒时，不仅仅是产生一种灼热感。它们也会对其他刺激做出反应，比如热和物理损伤——在保护我们免受危险方面发挥着重要作用——它们还能调节体温。

格罗斯说:“你不会想要完全消除疼痛的感觉。”“如果有人把手放在热炉子上或踩到乐高积木上，你仍然希望他们有那种疼痛的感觉。”

K710N小鼠享受着一种快乐的状态——它们感觉不到疼痛，但仍能感受到有害的刺激并保持正常的体温。格罗斯说:“我们能够降低它，而不是完全取消它。”

TRPV1在全身还有更多的功能，比如防止器官损伤。研究人员发现，K710N变体保留甚至增强了TRPV1的这些保护作用。心脏细胞变体例如，他们在暂时缺氧时死亡的可能性更小。

定制的药物

通过准确了解K710N突变如何改变TRPV1的结构和功能，研究人员能够设计出具有相同效果的药物。当他们通过注射或输注的方式给小鼠注射这种名为V1-cal的肽时，它们对辣椒素的敏感性降低了，并减轻了神经损伤引起的慢性疼痛。就像K710N突变一样，这种药物对热感觉和体温调节几乎没有影响。

与之前针对TRPV1治疗疼痛的尝试相比，这种新的鸡肉药物更具选择性，副作用更少。

格罗斯说:“人们总是使用直接的方法，所以他们寻找专门激活或阻断受体的方法。”“这是一个挑战，因为受体的激活会引起疼痛，而失活可能会导致不必要的体温变化。”

高浓度的辣椒素会激活并最终使受体脱敏，并被用于止痛膏或贴剂中，但这种治疗在减轻疼痛之前会增加疼痛。另一方面，阻断受体的药物已经失效临床试验因为它们会让人过热。

他说:“我们开发的药物不是直接激活或灭活受体，而是只调节受体的特定区域。”“我们能够避免困扰TRPV1药物研发很长一段时间的副作用。”

格罗斯的团队希望对肽进行修改，使其更加稳定，并能更长时间地缓解疼痛。在研究中，老鼠连续输注给药。

作为一名麻醉师，格罗斯经常治疗术后疼痛的患者。“我们很高兴看到这是否是一种潜在的治疗手术后疼痛的方法，并帮助我们走向无阿片类药物的方法。”