针对癌症驱动蛋白BCL6的潜在新系列药物

科学家们公布了BCL6蛋白新抑制剂的发现细节，这种蛋白与导致包括血癌b细胞淋巴瘤在内的几种癌症类型有关。

抑制剂有小分子阻止BCL6的作用。经过进一步的研究，它们可以被开发成治疗一系列疾病的药物癌症包括血癌和实体瘤。

这些化合物是由伦敦癌症研究所的研究人员通过检测科学家、药物化学家、生物物理学家、结构生物学家和ICR癌症药物发现中心的其他科学家进行多学科合作发现的。

在该杂志上发表的一项新研究中科学报告一组来自癌症药物发现中心的科学家描述了一个导致发现新型抑制剂的集成工作流程。

b细胞淋巴瘤6 (BCL6)最初被发现是一种癌症驱动因子蛋白质在b细胞淋巴瘤中，它与越来越多的血癌和实体肿瘤——包括一些白血病、乳腺癌和非小细胞肺癌(NSCLC)——有关。

若蛋白质

BCL6蛋白通过与数百个靶基因结合，然后通过招募几种不同的“共抑制因子”蛋白来关闭它们。

通过将高通量筛选(HTS)与多种生物物理技术、x射线晶体学和基于细胞的方法有效结合，ICR的研究人员成功地发现了破坏BCL6蛋白与其协阻子之间相互作用的新型小分子抑制剂。

这些新的化合物提供了潜在的阻断BCL6关闭它的能力目标基因并杀死癌症细胞。

最先进的药物发现

对BCL6抑制剂的搜索始于研究团队使用高通量筛选，以确定具有活性的化合物对抗BCL6的辅抑制蛋白的蛋白-蛋白相互作用。研究小组随后使用了几种不同的生物物理技术来确认这些撞击。

利用x射线晶体学，ICR团队随后确定了BCL6与几种不同化学系列化合物结合的3D结构，从而实现了基于结构的研究药物设计方法改善其弱生化效能。

确认参与

下一阶段涉及开发两种不同的方法来确定改进抑制剂的细胞活性。第一个是确认抑制剂与BCL6上的靶区相互作用，第二个是证明和测量它们对BCL6与其辅抑制蛋白之间相互作用的抑制作用。

总的来说，研究人员的综合方法导致了在亚微磨牙和低微磨牙范围内具有各自生化和细胞效力的新型抑制剂的发现，这被认为是进一步临床前研究的有力起点，以测试它们在小鼠身上的有效性，然后如果成功，就可以进行临床试验。

研究负责人Rob van Montfort博士领导了ICR的Hit发现和结构设计团队，他说:“确定破坏蛋白质-蛋白质相互作用的药物化合物，如bcl6 -协抑制因子相互作用，传统上被证明是极具挑战性的。通常情况下,高通量筛选实现低命中率-任何真正命中的微弱效力使其难以与假阳性区分开来。

“通过结合生物化学和生物物理分析，然后使用x射线晶体学进行结构确认，我们能够有效地从多个化学系列中发现几种BCL抑制剂。达到这一阶段令人兴奋，我们创建了一个有前途的化合物候选名单，并帮助改进它们，使其成为我们之前发表的非常有效和选择性的抑制剂，并有可能进入下一阶段的药物发现。”