罕见的遗传疾病可能保护德系犹太人不患结核病

科学家们可能已经解决了为什么德系犹太人明显更容易患一种罕见的遗传疾病——高谢病——的问题——这个答案可能有助于解决关于他们是否更不容易患结核病的争论。

在今天(2月6日)发表的研究中美国国家科学院院刊（PNAS)，剑桥大学的科学家们与荷兰、西班牙和美国宾夕法尼亚州的同事们一起表明，导致高谢病的生物学机制也能有效地清除结核病感染。

这一发现是在研究斑马鱼的结核病易感性时发现的，它表明增加高谢病风险的遗传变异也能预防结核病，使它们具有选择性优势——也就是说，使变异更有可能一代一代地遗传下去。

2021年，全球估计有1060万人患结核病，160万人死于该病。大多数人能够自行清除感染，然而，只有十分之一到二十分之一的人会继续发展成这种疾病。

来自剑桥大学和剑桥医学研究委员会分子生物学实验室的Lalita Ramakrishnan教授及其同事对是什么使一些人容易感染结核病而另一些人似乎受到保护感兴趣。bob88体育平台登录她用斑马鱼做模特人类疾病因为操纵斑马鱼的基因相对容易，而且它们的免疫系统与人类有许多相似之处。

在他们的研究中，她的团队之前发现，具有突变的斑马鱼会破坏溶酶体对蛋白质的消化，从而变得更容易感染结核病。溶酶体是我们细胞的组成部分，它利用酶分解不需要的物质，包括蛋白质和脂肪。当突变影响这些酶的产生时，就会导致有毒物质的积聚。

一种容易受到这种积聚影响的细胞是巨噬细胞，这是一种“吞噬”有毒物质的免疫细胞，包括细菌和废物。在溶酶体疾病中，巨噬细胞因其溶酶体中未消化物质的积累而变大，移动缓慢，阻碍了它们对抗感染的能力。

Ramakrishnan教授说:“巨噬细胞需要快速移动来攻击入侵的细菌和病毒。它们名字的意思是“大胃王”，而这正是它们所做的。但患有溶酶体疾病，它们无法分解所吃的食物，这使它们臃肿、行动迟缓，无法履行它们的职责。”

然而，当Ramakrishnan和他的同事模拟一种被称为戈谢病的溶酶体储存疾病时，他们发现了一些意想不到的事情:结核病抗性而不是易感性。

戈谢病是一种罕见的疾病，在美国，每4万至6万名新生儿中就有一人患病一般人群但在德系犹太人中，这一比例要高得多——约为800分之一。在大多数情况下，这种疾病可能相对较轻——症状包括脾、肝肿大和贫血——大约三分之二携带最常见遗传变异的两份副本的人没有意识到他们是携带者。

当研究人员对斑马鱼进行基因改造，使其具有导致戈谢病的遗传变异，这种病在德系犹太人中很常见，正如预期的那样，它们的巨噬细胞变大，无法分解有毒物质，在这种情况下，一种不寻常的脂肪(称为鞘脂)而不是蛋白质。但当研究小组将这些鱼暴露于结核病中时，他们意外地发现这些鱼对感染有抵抗力，不容易受到感染。

这种抵抗感染的原因是由于在戈谢病中巨噬细胞中积累的脂肪化学物质，称为糖sylsphingosine。研究发现，葡萄糖鞘氨醇是一种类似清洁剂的杀微生物剂，通过破坏结核分枝杆菌的细胞壁在几分钟内杀死它们。

Ramakrishnan教授补充说:“我们不知不觉地陷入了一场在人类遗传学领域持续了几十年的争论:德系犹太人(我们知道他们患高谢病的风险要大得多)是否不太可能感染结核病?答案似乎是肯定的。”

德系犹太人经历了几个世纪的迫害，经常被迫住在贫民区，从一个国家迁徙到另一个国家。他们几乎肯定会接触到结核病，这种疾病在较差的生活条件和人口密集的城市地区传播得更广。

尽管这种基因突变与戈谢病有关，但它使人们对结核病更有抵抗力的事实可能超过了戈谢病潜在的健康成本。这将增加受影响个体将基因传递给后代的可能性，从而在人群中传播突变。类似的现象也出现在一些携带基因变异的人身上，这些基因变异可以保护他们免受疟疾的侵害，但当存在多个副本时，就会导致有害的贫血甚至镰状细胞病．

然而，与镰状细胞性贫血不同的是，只有携带两份戈谢氏基因变异的个体——父母双方各携带一份——才有可能免受结核病的侵害。这是因为一个“健康”的基因产生了足够的酶来清除巨噬细胞的积累物质，从而摆脱了抗菌底物。

来自剑桥大学的Timothy Cox教授是这篇论文的合著者，他补充说:“我们的发现可能为结核病的新疗法提供线索。模仿戈谢病作用的药物——特别是葡萄糖神经胶质的积累——可能对结核病有抗菌作用。”

来自莱顿大学的Hans Aerts教授已经设计出了几种这样的药物，他是该论文的另一位合著者。因为这些药物只需要服用相对较短的时间，任何副作用都应该是有限的和暂时的。