科学家发现了一种涉及细胞循环的罕见神经系统疾病

科学家发现了一种涉及细胞循环的罕见神经系统疾病
ATG4D的双等位变异在来自两个不相关家庭的三个个体中分离出神经发育障碍。一个个体1的神经影像学显示5岁3个月时轻度小脑萎缩,不成比例地累及小脑上半球和蚓部(左侧面板t2加权矢状面图像中的箭头)。个体2在1年3个月时没有显著的神经影像学表现(右侧t1加权矢状面图像中的箭头)。b受影响个体的照片显示了一个共同的面部完形,其特征是杏仁状的眼睛,凹陷的鼻梁和突出的丘比特之弓。照片拍摄时的年龄1号为5岁3个月,2号为4岁8个月,3号为3岁5个月。发表照片已获得书面同意。c两个不相关的家系,至少有一个受影响的个体表现出神经发育障碍,显示分离的复合杂合子ATG4D疾病的变异。d设计原理图ATG4D显示每个变体的相对位置的基因(星号)。原理图是按比例绘制的,而变量位置是近似的。eATG4D半胱氨酸蛋白酶及其功能域的示意图,包括肽酶家族C54结构域(深灰色)、一个隐性线粒体信号肽(浅绿色)、一个BH3结构域(绿色)和一个caspase 3切割位点(箭头)。预测的氨基酸变化的位置被标明(星号)。原理图和变型位置按比例。fATG4D错义变异在包括人类在内的多个物种中的对齐(智人),黑猩猩(黑猩猩),鼠标(亩骶),狗(犬的后裔)、非洲爪蛙(非洲爪蟾蜍光滑的)、斑马鱼(鲐鱼类)、果蝇(黑腹果蝇)、线虫(Caenhabdoritis线虫)和芽殖酵母(酿酒酵母).感兴趣的氨基酸残基由箭头表示,保存水平由颜色的强度表示。信贷:基因组医学(2023)。DOI: 10.1038 / s41525 - 022 - 00343 - 8

美国国立卫生研究院的研究人员发现了一种新的神经系统疾病,其特征是运动协调和语言障碍。他们在基因组医学

来自美国国立卫生研究院国家人类基因组研究所(NHGRI)和未确诊疾病项目(UDP)的科学家发现了三名患有这种疾病的儿童,两名兄弟姐妹和一名没有血缘关系的儿童。这三个孩子都有运动协调和语言障碍,其中一个孩子的小脑有异常,小脑是大脑中参与复杂运动和其他功能的部分。此外,这些孩子的两个ATG4D基因副本都发生了突变。

ATG4D有助于细胞的自噬过程用于分解和回收受损的蛋白质和其他有缺陷的细胞片段,以保持健康。自噬是全身细胞使用的基本过程,但神经元特别依赖于自噬来生存。然而,ATG4D对健康神经元的贡献尚不清楚。

ATG4D对来自2015年的一项研究,研究人员在Lagotto Romagnolo狗身上发现了一种遗传神经系统疾病,这是一种意大利品种,以毛茸茸的皮毛和捕捉松露的能力而闻名。受影响的狗行为异常,小脑萎缩,运动协调和眼球运动出现问题,ATG4D突变。

虽然这项2015年的研究激发了人们对ATG4D在大脑中作用的研究兴趣,但科学家们尚未将ATG4D与人类的任何神经系统疾病联系起来。

在美国,我们已经解决了许多容易实现的目标,”NHGRI的工作人员科学家和该研究的资深作者May Christine Malicdan医学博士说。“现在,我们正在追求更高的水果——像ATG4D这样更难分析的基因,我们有基因组和细胞工具来做这件事。”

计算分析预测,这三个孩子的ATG4D突变会产生功能失调的蛋白质。然而,其他三个基因与ATG4D的作用非常相似,在一些细胞中,这些其他基因可能会弥补ATG4D的损失。

虽然体内所有细胞都拥有相同的基因组,但某些基因对某些细胞更重要。当研究人员研究儿童皮肤细胞中的ATG4D突变时,这些变异并未影响细胞的循环过程,但在大脑中可能并非如此。

“大脑非常复杂,神经元有非常特殊的功能。为了适应这些功能,不同的神经元使用不同的基因,所以多余基因的变化会对大脑产生重大影响,”马利丹说。

为了模拟更加依赖ATG4D的细胞,研究人员在实验室培养的细胞中删除了类似的基因,然后插入儿童的ATG4D突变。研究人员确定,带有儿童ATG4D突变的细胞不能进行必要的自噬步骤,这表明儿童的症状可能是由细胞循环不足引起的。

不过,关于ATG4D还有很多未知之处。“我们对许多重要的细胞过程,如自噬,只有一个鸟瞰的视角,”马利克丹说。一种涉及一个基因变化的罕见疾病可以帮助梳理该基因在一个广泛重要的细胞过程中的作用。

自噬的其他组成部分涉及常见的神经系统疾病,如阿尔茨海默病。了解这种罕见的神经疾病可能会导致ATG4D参与更常见疾病的研究的新途径。

“这是一个价值百万美元的问题马利克丹说。“罕见疾病可以帮助我们了解生物途径,因此我们可以更好地了解这些途径是如何导致其他罕见和常见疾病的。”

国家卫生研究院的研究人员和临床医生继续与在这项研究中,研究人员的目标是识别更多的患者。治疗还有很长的路要走,但通过更多地了解ATG4D和自噬,研究人员可能能够开发出针对这种情况和其他相关疾病的新治疗方法通路。

更多信息:双等位基因ATG4D变异与以语言和运动障碍为特征的神经发育障碍有关,基因组医学(2023)。DOI: 10.1038 / s41525 - 022 - 00343 - 8

引用:科学家发现一种涉及细胞循环的罕见神经系统疾病(2023,2月10日),检索自2023年2月15日//www.pyrotek-europe.com/news/2023-02-scientists-rare-neurological-disease-involving.html
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