为什么重度脂肪肝会导致肝损伤

在肝脂肪变性中，肝细胞“死亡”，导致肝损伤。严重的脂肪变性会增加肝细胞死亡，从而加重肝损伤。其机制尚不清楚。在小鼠实验中，我们发现轻度脂肪变性导致细胞凋亡，而严重脂肪变性主要导致坏死导致细胞破裂。这会引起强烈的炎症和新的细胞死亡，产生进一步的肝损伤。我们发现转录因子ATF3参与了这一过程。我们的研究结果有望有助于治疗方法的发展。

不含酒精的脂肪肝NAFLD是由于脂肪堆积增加而导致肝损伤的疾病的总称肝细胞(肝细胞)，因为过度摄入营养物质。NAFLD是慢性肝病这包括脂肪肝和脂肪性肝炎，并发展为肝硬化和癌症。

此外，在NAFLD中，药物等因素引起的急性肝损害会加重和延长。NAFLD与急性/慢性肝损害密切相关，患病率极高，可达20% ~ 40%。然而，目前尚无有效的NAFLD药物治疗方法，亟待开发。

当肝细胞“死亡”时，就会发生肝损伤。事实上，在脂肪肝，即肝脂肪变性中，肝细胞死亡的数量随着疾病变得更加严重而增加。迄今为止，人们认为肝细胞死亡是由一种称为凋亡的细胞死亡模式引起的，凋亡的增加在肝损伤中起着重要作用。

细胞凋亡是一种不引起炎症的无声细胞死亡。在细胞凋亡中，细胞凝结而不破坏细胞膜，细胞死亡发生。因此，在细胞凋亡中，各种会引起炎症的细胞内物质不被释放，也就不会发生炎症。然而，在实际的脂肪肝疾病中，随着病情的加重，肝炎会发展，形成肝细胞死亡和炎症的恶性循环。近年来，除凋亡外的细胞死亡模式也被提出参与脂肪肝的发病，但具体情况尚未明确。

研究成果

这项研究是由教授领导的研究小组进行的。H. Inoue和Y. Inaba，金泽大学前沿科学研究所。通过小鼠模型研究，我们发现随着脂肪肝的加重，细胞死亡模式由凋亡转变为坏死。在坏死中，细胞膨胀、破裂和死亡。因此，坏死在死亡细胞周围引起强烈的炎症。尽管坏死是由调控因子RIPK3诱导的，但人们认为坏死不会发生在肝细胞中，因为已知它们很少表达RIPK3。

在我们的研究中，我们发现由于脂肪堆积的增加，肝细胞RIPK3的数量增加，细胞死亡模式转变为坏死。我们还发现，在ripk3缺乏的肝脏中，即使是严重的脂肪肝，肝细胞死亡和肝损伤也很少。研究结果发表在该杂志上自然通讯．

此外，我们发现应激诱导转录因子ATF3是与肝脏脂肪变性加重相关的坏死诱导的主要调节因子。到目前为止，我们已经发现eIF2α信号通路，一种细胞内应激反应通路，是诱导脂肪肝肝细胞死亡的重要机制。各种细胞内应力，如氧化应激和内质网应激在脂肪肝中增强，已知eIF2α信号通路是由这些细胞内应激诱导的应激反应通路。

在本研究中，我们发现应激诱导转录因子ATF3，一种eIF2α信号分子，增加RIPK3水平并诱导严重脂肪肝坏死。事实上，缺乏atf3的小鼠肝脏没有发生坏死，肝脏脂肪变性严重程度增加，肝脏损伤很小。这些结果表明，肝脏脂肪变性加重引起的肝损害是由eIF2α信号通路/ atf3介导的RIPK3/坏死诱导引起的。

我们还对人脂肪性肝炎进行了病理分析，发现在人脂肪性肝炎病例中，肝细胞损伤与ATF3和RIPK3的表达水平密切相关。

急、慢性发病机制的阐明肝损伤与…的恶化有关肝脂肪变性我们的研究将导致对NAFLD病理的理解和新的治疗方法的开发。特别是eIF2α信号通路/ATF3/RIPK3调控脂肪细胞死亡模式改变的分子机制肝，有望成为NAFLD的新的治疗靶点。