小分子抑制剂显示出早期对抗YAP融合驱动癌症的希望

辛辛那提儿童脑肿瘤中心的专家在研究一种罕见但致命的脑肿瘤时，有了一个意外的发现，这可能也会改善其他几种癌症的治疗方法，这些癌症有一个共同的影响因素，即YAP融合蛋白。

这项研究结果于2023年2月2日发表在《美国科学》杂志上自然细胞生物学，来自共同第一作者胡晓华博士和吴小平博士领导的团队，以及通讯作者吕清博士(脑肿瘤中心科学主任)。这项工作还包括来自辛辛那提、克利夫兰、西雅图、中国上海和波兰华沙的15位合著者的贡献。

该研究小组正在研究为什么致命的结果发生在被诊断为室管膜瘤(EPN)的儿童子集中罕见的癌症这发生在大脑和脊柱上。美国每年约有1100人被诊断为EPN，其中包括约250名儿童。

成年人通常会经历这些肿瘤沿脊髓发展，在许多情况下，它们可以通过手术切除。据美国国家癌症研究所(National cancer Institute)和美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology)的数据，总体而言，此类癌症的五年生存率接近84%。

然而，患有EPN的儿童更有可能在大脑中发展肿瘤。而存活率尽管有手术、放疗和化疗，但大约三分之一的EPN儿童仍会复发。对这些孩子来说，复发几乎总是致命的。

EPN肿瘤的确切病因尚不完全清楚。然而，患有遗传性疾病的儿童，包括Turcot综合征和2型神经纤维瘤病(NF2)，患这种癌症的风险增加。

关于YAP融合蛋白的新数据打开了大门

先前的研究已经表明，一组EPN肿瘤的生长在很大程度上是由YAP融合蛋白的形成驱动的。YAP1基因本身会产生一种蛋白质，阻断另一种名为HIPPO的基因的肿瘤抑制能力。

但近年来，科学家们发现了一个完整的YAP蛋白家族，它们源于YAP1与其他基因的融合，从而促进了更激进的癌症肿瘤生长。YAP融合蛋白已经在皮肤癌的亚型中被检测到，乳腺癌还有各种软组织肿瘤，叫做肉瘤。

这项新的研究表明，YAP融合蛋白以一种不同于许多科学家所认为的方式破坏人体的癌症防御。这些融合的YAP蛋白不是简单地增强YAP1活性，而是在细胞核中引发“冷凝物”的形成，为驱动脑细胞转化和肿瘤形成提供平台。

通过研究这些平台的组成部分，研究小组了解到，可以通过阻断一种名为BRD4的基因表达调节剂的功能来防止它们形成肿瘤。这被称为转录因子蛋白质发送关键信号激活核凝聚体中的其他致癌基因。

该团队在诱导小鼠产生类似于人类EPN的肿瘤时，在概念验证方面取得了早期成功。接受两种不同BRD4抑制剂治疗的小鼠比未接受抑制剂的小鼠存活时间长得多。

这对EPN患者意味着什么?

这可能需要数年的安全测试和相关工作来启动临床试验，以衡量用BRD4抑制剂治疗EPN患者的益处和风险。然而，到目前为止，这种类型的癌症的主要生存方式取决于成功的手术。传统形式的化疗在复发病例中几乎没有益处。

“我们的研究结果表明，靶向生物分子凝聚体可能最终证明对治疗复发性EPN有益，”Lu说。“但首先，需要在这些发现的基础上进行更多的研究。”

这对其他类型的癌症意味着什么?

通过建立一种成功的方法来减缓YAP融合介导的一种形式的生长癌症这项研究表明，类似的方法可能适用于其他类型的人。

“我们的研究表明，靶向相关分子过程可以降低YAP融合蛋白刺激的能力，而不是试图阻止基因融合的发生肿瘤增长。”