“小但强大的基因片段为维持血糖水平是至关重要的,显示了研究
![Pancreatic islets in mice, specialized tissues that host beta cells. On the left, a healthy pancreatic islet is shown with its typical morphology with alpha cells in the periphery and beta cells in the core of the islet. On the right, mice with a mutation in Srrm3 that knock out the cells’ ability to regulate microexon inclusion results in islets with altered morphology and cell identity. This and other functional alterations ultimately impacts on the release of insulin and the ability to control blood glucose levels. Credit: Jonas Juan Mateu/Centre for Genomic Regulation “小但强大的基因片段维持血糖水平是至关重要的](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/tiny-but-mighty-gene-f.jpg)
当细胞DNA复制到产生RNA转录时,他们只包括一些大块的遗传物质称为外显子,扔掉。最终的产品是一个完全成熟的RNA分子,它可以用作模板来构建一个蛋白质。
基因表达的特性之一是,通过一个过程称为可变剪接,细胞可以选择不同的外显子组合不同的RNA转录。创建常规电影制作人和导演剪辑版的电影,包括或不包括一个外显子可以导致蛋白质具有不同的生产函数。
生物体利用可变剪接,使复杂的功能。不同类型的细胞在不同的组织中产生不同的RNA转录从相同的基因。了解这个过程是如何工作的人类发展提供了新的线索,健康和疾病铺平了道路,新的诊断和治疗靶点。
近年来,研究人员发现microexons,一种蛋白质编码DNA序列。仅3 - 27个核苷酸长的,microexons比平均外显子,更短的平均尺寸是大约150个核苷酸。microexons的存在在许多不同的物种从果蝇到哺乳动物表明他们有一个重要的功能,因为他们已经被自然选择守恒的数亿年。
在人类中,大多数microexons只发现在神经元细胞,微小的基因片段发挥了强大的作用。例如,最近的研究表明,它们的发展是至关重要的光感受器,专门化类型视网膜的神经元。研究还表明,改变microexon活动是常见的孤独症患者的大脑,这表明微小的基因片段中扮演重要角色的临床特征。
“microexon是一个短的DNA片段编码几个氨基酸,蛋白质的基础。虽然我们不知道确切的作用机制,包括或不包括只有少数这些氨基酸在拼接造型的表面蛋白质在一个高度精确的方式。因此,microexon拼接可以被视为一种方法进行显微外科的蛋白质在神经系统,修改他们如何与其他分子在高分化的神经元突触,”解释ICREA Manuel Irimia博士研究教授,研究员基因组调控中心(点)探索microexons的功能作用。
Irimia博士领导的研究小组和ICREA研究中国中铁胡安Valcarcel教授已经发现microexons也发现在另一种类型的细胞进行高度专业化功能在复杂的组织和organs-endocrine胰腺细胞。Microexon拼接流行在胰岛细胞,组织举办使胰岛素β细胞。研究结果发表在《华尔街日报》自然的新陈代谢。
研究人员偶然发现当他们研究的作用可变剪接在胰岛细胞的生物学和维持血糖水平。他们研究RNA序列数据从不同的人类和啮齿动物组织,专门寻找不同的外显子拼接在胰岛细胞相对于其他组织。
数据显示,胰腺胰岛外显子特别丰富的一半microexons,几乎所有的还发现在神经元细胞。这一发现符合胰腺胰岛细胞进化的借贷监管机制神经细胞。
超过一百的胰岛microexons发现,多数位于胰岛素分泌的关键基因或与2型糖尿病的风险。研究还显示,microexon包含在RNA转录是由SRRM3控制,蛋白质与RNA分子结合,由SRRM3编码基因。作者的研究表明,高血糖水平诱导表达SRRM3和包含microexons、暗示的可能性microexon剪接的调控可能发挥作用在维持血糖水平。
进一步了解胰岛microexons的影响,研究者们进行了各种功能性实验在实验室使用人类β细胞生长,以及体内和体外实验小鼠缺乏SRRM3基因。
他们发现,消耗SRRM3或抑制单一microexons导致β细胞胰岛素分泌受损。在老鼠身上,改变microexon拼接改变了胰岛细胞的形状,最终影响胰岛素的释放。
研究人员与豪尔赫·费勒博士的研究小组合作,还在环球化,研究遗传和RNA转录数据从糖尿病和非糖尿病人并探索可能的microexons和人类代谢紊乱之间的联系。他们发现基因变异影响microexon包容与空腹血糖水平的变化以及2型糖尿病的风险。他们还发现2型糖尿病患者有较低水平的microexons胰岛细胞。
这个研究的发现铺平了道路,探索新的治疗策略通过调制拼接来治疗糖尿病。“在这里,我们表明,胰岛microexons胰岛功能和葡萄糖稳态扮演着重要角色,可能导致2型糖尿病倾向。出于这个原因,microexons可能代表理想的治疗靶点治疗功能失调β细胞在2型糖尿病,”乔纳斯胡安Mateu博士解释道,这项研究的第一作者点和博士后研究员。
“一个广泛的拼接调节器可以治疗多种人类疾病。当我第一次开始学习拼接在胰岛细胞在八年前,我想找出是否现有拼接调节器可以被用来糖尿病。我认为我们更近一步,”胡安Mateu博士补充道。
虽然工作显示microexons胰岛生物学的新球员很重要,需要进一步研究来确定其精确的影响在组织的发展。研究人员也缺乏机械的了解每个microexon如何改变蛋白质的功能和影响胰岛细胞的重要途径。理解这将阐明其确切的生理作用,糖尿病和其他代谢疾病有关胰腺胰岛。
这项研究增加了越来越多的证据表明,microexons中扮演至关重要的角色人类发展,健康和疾病。“不到10年前我们第一次报道了它们的存在,我们看到如何microexons是关键元素修改蛋白质相互作用在细胞需要高度专业化的功能,如神经递质或胰岛素释放光和转导,“Irimia博士解释道。
“因此,我们预计microexons导致疾病的基因突变导致我们还没有理解。我们开始寻找这些突变患者神经发育和代谢紊乱以及视网膜病变,然后设计可能的干预治疗,”他总结道。
更多信息:乔纳斯Juan-Mateu,胰腺microexons调节胰岛功能和葡萄糖稳态,自然的新陈代谢(2023)。DOI: 10.1038 / s42255 - 022 - 00734 - 2。www.nature.com/articles/s42255 - 022 - 00734 - 2