古老的病毒基因组会导致自闭症吗?

古老的病毒基因组驱动自闭症?
图1所示。a.以下小鼠脑结构比较:左:BTBR/R和B6(正常小鼠),中:BTBR/J和B6的比较,右:BTBR/J和BTBR/R。b.弥散张量成像,比较神经纤维的差异。红色表示与B6(左图和中间图)或BTBR/R(右图)相比,BTBR/J小鼠的大脑区域更大或神经纤维数量增加。相反,蓝色表示BTBR/J小鼠的大脑区域相对较小或神经纤维数量减少。这些扫描显示BTBR/J和BTBR/R小鼠的胼胝体有特别显著的差异。信贷:《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

虽然自闭症是一种常见的神经发育障碍,但其发病背后的多种因素仍未完全了解。特发性自闭症的动物模型,尤其是小鼠,经常被用来帮助研究人员了解这种疾病背后的复杂机制,BTBR/J是世界上最常用的小鼠模型。

现在,包括神户大学的Takumi Toru教授和研究员Chia-wen Lin及其同事在内的国际研究合作,在小鼠模型中发现了关于自闭症发病的新发现。

在他们对BTBR/J小鼠和其他亚种BTBR/R的详细系列实验和分析中,他们揭示了内源性逆转录病毒的激活会增加胎儿患自闭症的易感性。他们还发现BTBR/R表现出类似自闭症的行为,但没有减少,使其成为比广泛使用的BTBR/J模型更准确的自闭症模型。这些研究成果发表在《分子精神病学》2023年3月7日。

希望进一步的研究将有助于更好地分类自闭症类型,以及为神经发育障碍创造新的治疗策略。

古老的病毒基因组驱动自闭症?
图2所示。得了。比较复制数变异的重复序列,包括基因组上的逆转录病毒基因。d、e.重复序列基因表达水平分析:BTBR小鼠内源性逆转录病毒基因ERV拷贝数高于正常(B6)小鼠,且部分基因在BTBR小鼠中被激活。信贷:《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

自闭症(自闭症谱系障碍)是一种神经发育障碍,尽管患者数量迅速增加,但在很大程度上仍未被探索。自闭症患者持续增加的原因包括诊断标准的变化和高龄父亲变得更加普遍。

自闭症与遗传因素密切相关,可能由DNA结构异常引起,如拷贝数变异。动物模型,尤其是小鼠,经常被用于研究自闭症的病理。在这些模型中,BTBR/J是一种常用的自闭症自然发病小鼠模型。研究报告了BTBR/J小鼠的各种异常,包括胼胝体损伤(连接大脑左右半球)和过度的免疫系统信号。然而,目前还不完全清楚为什么这种特殊的谱系会表现出类似自闭症的行为异常。

本研究旨在通过对BTBR/J及其亚种BTBR/R的比较分析,揭示这些自闭症样行为异常的发生机制。

古老的病毒基因组驱动自闭症?
图3所示。AGM。B.卵黄囊:在BTBR/R自闭症模型小鼠中,表达量增加的基因用粉色表示,表达量减少的基因用浅蓝色表示。氟。比较每个聚类的基因表达水平。在BTBR/R小鼠中,各种基因(包括应激反应基因)的表达发生变化,表明内源性逆转录病毒(ERV)激活。信贷:《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

首先,研究人员对BTBR/J和BTBR/R小鼠进行了MRI扫描,以研究大脑各个区域的结构差异。结果显示,BTBR/J和BTBR/R小鼠在包括杏仁核在内的33个区域存在差异。发现的一个特别显著的差异是,即使BTBR/J的受损,BTBR/R正常(图1)。

接下来,研究小组使用阵列CGH方法将BTBR/R的拷贝数变化与正常小鼠模型(B6)进行比较。他们发现,与B6小鼠相比,BTBR/R小鼠内源性逆转录病毒(ERV)水平显著增加(图2 a-c)。此外,qRT-PCR检测显示,这些逆转录病毒在BTBR/R小鼠中被激活(如图2d所示)。另一方面,在B6小鼠中,LINE ERV的表达没有变化(属于相同的重复序列),这表明逆转录病毒的激活是BTBR特有的(图2e)。

随后,研究人员对胚胎BTBR小鼠的组织(在AGM和卵黄囊上)进行了单细胞RNA分析。结果为BTBR小鼠ERV激活提供了证据,因为在ERV下游的一组基因中观察到表达变化(图3)。

古老的病毒基因组驱动自闭症?
图4所示。a:露天实验b.明暗箱实验c-e。幼鼠与母体分离时发出的超声波声。F.成年小鼠的超声波发声(在异性小鼠面前)。自我打扮行为。h.埋弹试验。一、三室社会互动测验。j.巴恩斯迷宫空间学习测验。BTBR/R和BTBR/J小鼠共享实验c到i的结果中显示的关键自闭症样行为异常。然而,在焦虑行为(a, b)和空间学习(J)方面存在差异。BTBR/R小鼠没有表现出空间学习困难。因此,BTBR/R是一个比现有的BTBR/J模型更适合的自闭症模型,因为它表现出类似自闭症的行为,而不影响空间学习能力。 Credit:《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

最后,研究人员全面考察了BTBR/J和BTBR/R在行为层面上的差异。BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠更少焦虑,并在超声发声中表现出质的变化,这是作为评估小鼠沟通能力的一种方法来测量的(图4a-f)。BTBR/R小鼠在弹珠掩埋试验中也表现出更多的自我梳理行为,并掩埋了更多的弹珠(图4g, h)。这两项试验旨在检测自闭症患者的重复行为异常。

从结果来看,BTBR/R明显比BTBR/J表现出更多的重复行为(即症状性更强)。3室社会互动测试,测量一只小鼠接近另一只小鼠的距离,也显示BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠更明显的社会缺陷(图4i)。此外,采用巴恩斯迷宫进行空间学习测试,BTBR/J小鼠的学习能力较B6(正常小鼠)下降。另一方面,BTBR/R小鼠表现出与B6相似的能力(图4j)。

总的来说,该研究揭示了逆转录病毒激活导致BTBR小鼠的拷贝数变异增加,从而导致BTBR/J和BTBR/R小鼠的行为和大脑结构的差异(图5)。

古老的病毒基因组驱动自闭症?
图5所示。在BTBR自闭症模型小鼠(BTBR/J和BTBR/R变体)中,逆转录病毒激活使拷贝数容易发生变化。换句话说,它们的进化速度比正常小鼠要快。支持这一观点的证据是,尽管BTBR/J和BTBR/R小鼠拥有共同的祖先,但在不同环境中抚养的仅仅30年,不仅导致了两种小鼠之间的行为差异,而且导致了大脑结构的显著差异(即BTBR/R小鼠具有功能正常的胼胝体,而BTBR/J小鼠则没有)。信贷:《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

BTBR/J小鼠被研究人员广泛用作自闭症小鼠模型。然而,本研究的结果强调了BTBR/R的其他谱系的有用性因为他们表现出类似自闭症的行为,却没有受损的空间学习能力。该结果还表明,有可能开发出抑制ERV激活的自闭症新疗法。此外,有必要根据发病机制对自闭症亚型进行分类,这是开辟自闭症治疗新途径的重要第一步

更多信息:林嘉文等人,一个具有新见解的旧模型:内源性逆转录病毒驱动ASD易感性的进化并在发育过程中劫持转录机制,《分子精神病学》(2023)。DOI: 10.1038 / s41380 - 023 - 01999 - z

所提供的神户大学
引用:古老的病毒基因组导致自闭症吗?(2023, 3月10日)检索2023年3月13日从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-03-ancient-virus-genome-autism.html
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