治疗痤疮的抗生素:研究表明为什么一种抗生素效果最好

一项新的研究精确地了解了哪种抗生素对治疗痤疮最有效，以及为什么有效。这一点之所以重要，有两个关键原因。痤疮几乎在每个人的一生中都会受到影响——事实上，它是人类第八大常见疾病，影响着85%以上的青少年和年轻人。其次，由于抗生素一直是治疗痤疮的重要手段，皮肤科医生开的抗生素处方比其他任何专业的医生都要多。

根据美国皮肤病学会(AAD)的说法，痤疮是美国最常见的皮肤病，每年新增病例超过300万例。这种毁容状况的影响远远超出了皮肤——患者经常会出现心理健康症状，包括抑郁和抑郁低自尊．皮肤科医生通常开外用和口服的处方抗生素用于治疗痤疮，因为它们具有抗菌和抗炎的特性。然而，这会损害微生物群，过度使用这些抗生素会导致抗菌素耐药性。

由于许多皮肤科医生依赖抗生素治疗痤疮，AAD强调抗生素管理的重要性，这意味着在正确的时间内使用正确剂量的正确抗生素，以降低患痤疮的风险抗生素耐药性．使用广谱抗生素长时间治疗痤疮不仅会导致抗生素耐药性，而且还会对皮肤和胃肠道微生物群产生重大负面影响，导致生态失调(微生物物种之间的不平衡)，增加慢性健康问题的风险。

使用广谱抗生素治疗痤疮的问题

广谱抗生素并不区分好与坏坏的细菌，所以他们试图抑制它们。相比之下，窄谱抗生素针对特定的病原体，给有益细菌一个生存的机会。“当医生开广谱抗生素时，不仅会伤害病原体，还会伤害有益细菌，”皮肤病学副研究科学家、该研究的第一作者伊万·洛马金博士说。“数据显示，如果你在短时间内使用广谱抗生素，你的胃肠道微生物群可能需要长达两年的时间才能恢复。”

皮肤科医生开出的处方中，大约四分之三是四环素类抗生素。耶鲁大学(Yale)的一项新研究检测了sarecycline，这是一种第三代四环素衍生物，具有窄谱活性，它针对的是痤疮Cutibacterium acnes，大多数医生认为痤疮是由这种细菌引起的，并会引发皮肤炎症。

这项研究由Christopher Bunick，医学博士，皮肤病学副教授和首席研究员领导，试图找出这种对一种细菌具有强烈特异性和低耐药性倾向的抗生素与同一四环素类广谱抗生素的不同作用。

通过可视化痤疮C.核糖体(大多数抗生素针对的蛋白质合成机器)，并揭示抗生素如何与之相互作用，该团队希望促进皮肤科医生对窄谱抗生素的理解，以及他们如何在痤疮治疗过程中加强抗生素管理的实践，这通常是一个长期的过程。研究小组将其研究结果发表在核酸研究3月2日。

Bunick说:“这是朝着病原体特异性抗生素开发的正确方向迈出的一大步。”“如果我们能够了解沙再环素在痤疮杆菌中的低耐药性倾向，就可以在未来开发更有针对性、更安全的抗生素或其他耐药风险最小的药物。”

沙可环素针对的是导致痤疮的细菌

作为一名临床皮肤科医生，布尼克治疗了许多痤疮病例。几年来，他的实验室一直专注于以原子分辨率了解皮肤药物的机制。长期以来，治疗痤疮最广泛使用的抗生素是广谱第二代四环素，如米诺环素或强力霉素。

但在2018年，美国食品药品监督管理局批准了一种名为沙可环素的新型抗生素用于治疗中重度寻常痤疮。与之前的药物不同，这种新药对痤疮C.和其他临床相关的革兰氏阳性细菌具有特异性。“我认为这是一个很好的机会来了解它的作用机制，以及它与多西环素和二甲胺四环素有什么不同，”Bunick说。“开这些药物处方的临床医生知道它们的机制细节，这与患者护理高度相关。”

自20世纪50年代末以来，临床医生一直在使用四环素类药物，但他们不了解它们如何对抗目标病原体的机制。布尼克说:“我认为，尽管不知道四环素在确切的临床目标上是如何起作用的，但全球数百万人都在用四环素治疗痤疮，这是意义深远的。”“我们希望我们的工作强调，了解药物如何对抗临床靶标是至关重要的。”

2020年，Bunick的团队发表了一项关于沙环素与嗜热菌(Thermus thermophilus)相互作用的研究，嗜热菌是研究核糖体的常用模式生物。他说:“这为了解抗生素的不同功能提供了第一个见解。”然而，沙环素优先针对革兰氏阳性细菌，嗜热T.是一种革兰氏阴性生物。因此，研究小组试图找出药物如何与实际的致病菌相互作用。

模型揭示了循环机制的线索

然而，痤疮C.是一种更难对付的生物。这种生物在我们皮肤上的毛囊中茁壮成长，这是一个油性、厌氧的环境，当暴露在氧气中时，它就会死亡。因此，该团队必须开发一种特殊的厌氧室来培养痤疮c细胞。“这是一个费力的过程。痤疮C. acnes生长缓慢，很难对付，”Bunick说。“这就是为什么全国很少有实验室研究这种生物，值得洛马金博士赞扬的是，他成功了。”

然后，研究小组纯化了细胞的核糖体，并用抗生素培养它们。他们使用低温电子显微镜(cryo-EM)——将冷冻样品暴露在电子下，并以超高分辨率显示——生成了sarecycline与C. acnes核糖体结合的360度原子模型。Bunick认为，这是第一个由委员会认证的皮肤科医生实验室发布的高分辨率低温电子显微镜结构。

他们的模型揭示了一个惊人的发现。与其他抗生素不同，沙可环素只与一种而不是两种抗生素结合活跃的网站在核糖体上。

锌对治疗痤疮有帮助吗?

他们的发现具有开创性，原因有二。首先，这是第一个可视化C. acnes核糖体本身结构的小组，并进行了一些有趣的观察。他们了解到核糖体含有无锌和锌结合异构体的蛋白质。一些皮肤病学研究表明，补充锌可能有助于治疗寻常痤疮，并有助于抗生素治疗更好地发挥作用。这项研究进一步支持了补充锌可能有助于治疗痤疮。

其次，该模型解释了为什么使用沙环素不太可能导致耐抗生素突变。“在一个核糖体位点发生突变的概率很高，但同时在两个位点发生突变的概率要低得多，”Lomakin说。

虽然对治疗药物的开发和批准进行了仔细的调查，但现实是，临床医生开出的许多药物缺乏对其原子分解作用机制的完全理解。Bunick说:“我们致力于利用我们的生物化学和结构生物学专业知识来改变这种范式，并真正了解药物是如何在分子水平上起作用的，以优化患者的结果。”他的团队希望这项工作将提高临床医生对常用药物背后机制的认识，并为安全有效药物的临床前和临床开发提供见解。