一种基于抗体的药物在黄斑变性患者中引发罕见的炎症性眼病

两项新的研究得出结论，2019年批准的一种治疗黄斑变性的药物显然会导致罕见的视网膜副作用，因为它与人类免疫系统相互作用。

该药物是一种名为brolucizumab的单克隆抗体，由瑞士制药巨头诺华公司(Novartis AG)开发，用于治疗湿润年龄相关的眼病黄斑变性或者简单地说，AMD。这种疾病是65岁及以上人群视力下降的主要原因。AMD不仅会导致严重的模糊，它的特点是视网膜中心有一个盲点，也就是眼睛的黄斑。这种疾病的特征是异常血管过度生长，并渗入黄斑。Brolucizumab是专门针对破坏性过度生长而开发的。

该药物已在70多个国家获得批准，但尽管在批准前测试中被认为是安全的，但在上市几个月后，有报道指出，一小部分接受该药物治疗的患者出现了罕见的视网膜疾病。根据该杂志的数据，这些副作用影响了大约2.1%的患者科学转化医学．

诺华两家研究中心的科学家开始着手调查，以确定问题出在哪里。这些研究分别在瑞士巴塞尔和马萨诸塞州剑桥的诺华生物医学研究所进行。bob88体育平台登录

科学家在一项研究中检查了血清样本，在另一项研究中，创建了患者所经历的炎症状况的模型。这项横跨两大洲的研究的唯一目的是解决为什么这种药物与一些患者的视网膜副作用有关，而大多数患者接受这种药物治疗时没有问题。

2019年10月，诺华推出了单链可变片段分子靶向药物brolucizumab血管内皮生长因子A，用于治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性，”该公司的Anette C. Karle写道生物医bob88体育平台登录学研究巴塞尔分部。

血管内皮生长因子- a (VEGF-A)是一种具有多种活性的信号蛋白，其中一种活性是促进异常血管生长。湿性AMD是由位于感光视网膜下方的脉络膜中的异常血管引起的。AMD患者血管过度生长导致视力下降。

在科学转化医学卡勒指出，服用该药效果不佳的患者会出现眼部症状。其中一项新研究的主要作者Karle指出:“在2020年，报道了罕见的视网膜血管炎和/或视网膜血管闭塞病例，通常在治疗开始后的头几个月，与可能的免疫病理生物学一致。”

视网膜血管炎是一种影响视网膜血管的炎症，视网膜是眼睛后部的光敏组织。视网膜血管炎最危险的方面是无痛的视力丧失。另一方面，视网膜血管阻塞是由于血管堵塞导致血液从视网膜流出。堵塞会导致黄斑水肿——液体滞留。这种被困的液体不仅在视网膜内积聚，而且在视网膜下积聚，导致视力迅速而严重的丧失。

根据Karle及其同事的研究，视网膜疾病“与食蟹猴的临床前研究不一致，这些研究显示，尽管在一些[测试]动物中存在预先存在的和治疗产生的抗药物抗体，但没有药物相关的眼内炎症、视网膜血管炎或视网膜闭塞。”然而，在临床试验中，少数患者在使用溴珠单抗治疗后出现了这两种炎症症状。

为了了解为什么药物对一些患者不起作用，Karle和她的合作者比较了来自特定群体的血清样本:非人灵长类动物、未经治疗的健康志愿者，以及临床试验中28名在溴lucizumab治疗后经历视网膜血管炎或视网膜血管闭塞的患者。

血清分析显示，a免疫反应因为只有患有视网膜血管炎或视网膜血管闭塞的患者对治疗显示出强烈的T细胞反应。在接受药物治疗后，患者的免疫系统开始攻击视网膜。

在另一项研究中，也在科学转化医学Jeffrey Kearns博士及其同事采用了一种转化方法来阐明人体在使用brolucizumab治疗后如何释放炎症力量。

Kearns的团队位于马萨诸塞州的剑桥和瑞士的巴塞尔，他们整合了结构建模、免疫分析和其他技术来研究视网膜血管炎和视网膜血管闭塞的根本原因。

剑桥诺华生物医学研究所的研究员、第二项研究的主要作者卡恩斯写道:“这些患者体内抗药物抗体的存在，导致了免疫复合物可能是关键介质的最初假设。”bob88体育平台登录“虽然抗药物抗体和免疫复合物的形成可能是先决条件，但其他因素可能导致一些患者患有视网膜血管炎或视网膜血管闭塞，而绝大多数患者没有。”

Kearns和他的合作者在一个系统药理学模型中研究了brolucizumab的效果，该模型模拟了眼睛的情况。使用该模型，研究人员可以确定驱动治疗与免疫细胞相互作用的几个因素。

这些因素包括药物与肠道细菌蛋白共享的线性表位，以及13周后brolucizumab非天然衍生物的出现。这些表现导致brolucizumab和抗药物抗体之间形成免疫复合物。

卡勒和卡恩斯以及他们的同事警告说，需要做更多的工作才能得到更明确的答案。两位研究人员都指出，其他未知因素可能在起作用，因为他们的实验受到缺乏眼内临床样本和缺乏遗传风险因素的限制。

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