细菌是如何侵入大脑的

哈佛医学院的研究人员领导的一项新研究详细描述了细菌突破大脑保护层(脑膜)并导致脑感染或脑膜炎(一种高度致命的疾病)的逐步级联过程。

该研究在小鼠身上进行，并于3月1日发表于自然，说明细菌利用神经细胞在脑膜中抑制免疫反应让感染扩散到大脑。

“我们已经在大脑的保护边界上发现了一个神经免疫轴，它被细菌劫持并引起感染——这是一个确保细菌存活并导致广泛疾病的聪明策略，”该研究的资深作者、HMS布拉瓦尼克研究所的免疫学副教授艾萨克·邱说。

这项研究确定了导致感染的分子链中的两个中心角色——神经细胞释放的化学物质和被化学物质阻塞的免疫细胞受体。研究实验表明，阻断其中任何一种都可以中断级联，阻止细菌入侵。

如果通过进一步的研究得到重复，这一新发现可能会为这种难以治疗的疾病带来急需的治疗方法，这种疾病通常会让那些幸存下来的人遭受严重的神经损伤。

这种治疗方法可以在细菌深入大脑之前，针对感染的关键早期步骤。

“脑膜是病原体进入大脑之前的最后一个组织屏障，所以我们必须把治疗工作集中在这个边界组织上，”研究第一作者Felipe Pinho-Ribeiro说，他曾是Chiu实验室的博士后研究员，现在是圣路易斯华盛顿大学的助理教授。

一种需要新疗法的顽疾

超过120万例根据美国疾病控制和预防中心的数据，全球每年都会发生细菌性脑膜炎。如果不及时治疗，70%的感染者会死亡。治疗可以将死亡率降低到十分之三。然而，在幸存者中，五分之一的人会遭受严重后果，包括听力或视力丧失、癫痫发作、慢性头痛和其他神经问题。

目前的治疗方法——杀死细菌的抗生素和抑制感染相关炎症的类固醇——可能无法避免疾病的最严重后果，特别是如果由于诊断延误而推迟治疗的话。消炎类固醇往往会抑制免疫，进一步削弱保护，加速感染传播。因此，医生必须保持一种不稳定的平衡:他们必须用类固醇控制脑损伤炎症，同时也要确保这些免疫抑制药物不要进一步破坏身体的防御系统。

由于缺乏通用的脑膜炎疫苗，对新疗法的需求被放大了。许多类型的细菌都能引起脑膜炎，为所有可能的病原体设计一种疫苗是不切实际的。目前的疫苗仅用于预防已知引起脑膜炎的一些更常见的细菌。仅建议某些被认为是细菌性脑膜炎高危人群接种疫苗。此外，疫苗的保护作用在几年后减弱。

Chiu和他的同事们一直对细菌与神经和免疫系统之间的相互作用以及神经细胞和神经细胞之间的相互对话非常着迷免疫细胞可以诱发疾病也可以预防疾病。由Chiu领导的先前研究表明，神经元和免疫细胞之间的相互作用在某些类型的肺炎和破坏肉的细菌感染中起着作用。

这一次，Chiu和Pinho-Ribeiro将他们的注意力转向了脑膜炎，这是他们怀疑神经系统和免疫系统之间的关系发挥作用的另一种疾病。

脑膜是一层一层的三层膜，包裹着大脑和脊髓，保护中枢神经系统免受损伤、损伤和感染。三层神经的最外层——硬脑膜——包含检测信号的疼痛神经元。这些信号可能以机械压力的形式出现——冲击产生的钝力或毒素通过血液进入中枢神经系统。研究人员精确地把注意力集中在最外层，作为细菌和保护性边界组织之间最初相互作用的位置。

最近的研究表明，硬脑膜也含有大量的免疫细胞，而且免疫细胞和神经细胞紧挨着，这一线索引起了Chiu和Pinho-Ribeiro的注意。

Ribeiro说:“到目前为止，关于脑膜炎的大多数研究都集中在分析大脑反应上，但是脑膜(感染开始的屏障组织)的反应仍未得到充分研究。”

当细菌入侵脑膜时，脑膜到底发生了什么?它们如何与居住在那里的免疫细胞相互作用?研究人员说，人们对这些问题仍然知之甚少。

细菌是如何突破大脑的保护层的

在这项特别的研究中，研究人员集中研究了两种病原体——肺炎链球菌和无乳链球菌，它们是人类细菌性脑膜炎的主要原因。在一系列实验中，研究小组发现，当细菌到达脑膜时，病原体会引发一系列事件，最终导致弥散性感染。

首先，研究人员发现细菌会释放一种毒素，激活脑膜中的疼痛神经元。研究人员指出，细菌毒素对疼痛神经元的激活可以解释严重、剧烈的头痛，这是脑膜炎的一个标志。接下来，被激活的神经元释放一种叫做CGRP的信号化学物质。CGRP附着在一种叫做RAMP1的免疫细胞受体上。RAMP1在被称为巨噬细胞的免疫细胞表面特别丰富。

一旦这种化学物质与受体接触，免疫细胞就会失效。在正常情况下，一旦巨噬细胞检测到细菌的存在，它们就会立即行动起来，攻击、破坏并吞噬细菌。巨噬细胞也向其他免疫细胞发送求救信号，以提供第二道防线。该团队的实验表明，当CGRP被释放并附着在巨噬细胞上的RAMP1受体上时，它会阻止这些免疫细胞从其他免疫细胞那里获得帮助。结果，细菌繁殖并引起广泛感染。

为了证实细菌诱导的疼痛神经元激活是破坏大脑防御系统的关键第一步，研究人员检查了缺乏疼痛神经元的受感染小鼠会发生什么。

没有疼痛神经元的小鼠在感染了两种已知会导致脑膜炎的细菌后，脑部感染的严重程度较低。实验表明，这些小鼠的脑膜具有高水平的免疫细胞来对抗细菌。相比之下，具有完整疼痛神经元的小鼠脑膜显示出微弱的免疫反应，激活的免疫细胞也少得多，这表明神经元被细菌劫持，破坏了免疫保护。

为了证实CGRP确实是激活信号，研究人员比较了受感染的疼痛神经元完好的小鼠脑膜组织和缺乏疼痛神经元的小鼠脑膜组织中CGRP的水平。缺乏疼痛神经元的小鼠的脑细胞几乎检测不到CGRP的水平，也几乎没有细菌存在的迹象。相比之下，疼痛神经元完整的感染小鼠的脑膜细胞显示出显著升高的CGRP水平和更多的细菌。

在另一个实验中，研究人员使用一种化学物质来阻断RAMP1受体，阻止它与CGRP交流，CGRP是由激活的疼痛神经元释放的化学物质。RAMP1阻断剂既可以作为感染前的预防性治疗，也可以作为感染发生后的治疗。

使用RAMP1阻滞剂预处理的小鼠脑膜中细菌的存在减少。同样地，在感染数小时后接受RAMP1阻滞剂治疗的小鼠症状较轻，而且清除能力更强细菌与未处理的动物相比。

一条通往新疗法的道路

实验表明，阻断CGRP或RAMP1的药物可以让免疫细胞正常工作，并增强大脑的边界防御。

在广泛使用的治疗偏头痛的药物中发现了阻断CGRP和RAMP1的化合物，偏头痛被认为起源于脑膜顶层，即硬脑膜。这些化合物能成为治疗脑膜炎新药的基础吗?研究人员表示，这个问题值得进一步研究。

未来的一项研究可能会检查CGRP和RAMP1阻滞剂是否可以与抗生素联合使用来治疗脑膜炎并增强保护作用。

Pinho-Ribeiro说:“我们发现的任何可能影响脑膜炎感染早期阶段的治疗的东西，在疾病升级和传播之前，都可能有助于降低死亡率或最大限度地减少随后的损害。”

更广泛地说，脑膜中免疫细胞和神经细胞之间的直接物理接触为研究提供了诱人的新途径。

Chiu说:“巨噬细胞和疼痛神经元如此紧密地居住在一起，肯定有进化的原因。”“通过我们的研究，我们已经收集了细菌感染环境下发生的事情，但除此之外，它们在病毒感染期间是如何相互作用的感染，肿瘤细胞的存在，还是脑损伤的设定?这些都是重要而迷人的未来问题。”

Chiu和Ribeiro是美国专利申请2021/0145937A1“治疗微生物感染的方法和组合物”的发明者，其中包括靶向CGRP及其受体来治疗感染。