不同类型的膀胱癌细胞有共同的遗传祖先

为什么一些膀胱癌对一种叫做免疫检查点抑制剂的免疫疗法有抗药性?宾夕法尼亚州立大学医学院的研究人员发现，肿瘤内细胞的遗传和病理多样性可能是挑战的一部分。

通过与宾夕法尼亚州立大学健康米尔顿·s·好时医疗中心等肿瘤学家和研究人员合作，该团队正在努力寻找新的预防策略和治疗方法膀胱癌症。

病理学、检验医学和泌尿学副教授约书亚·沃瑞克(Joshua Warrick)博士说:“科学家、医生和患者经常没有想到的一件事是，癌症是一种进化疾病。”“当我们研究任何肿瘤，特别是膀胱癌的细节时，我们发现肿瘤的不同部分并不总是完全相同。它们通常是异质的，具有不同的外观和遗传特征，这对肿瘤学家来说是一种挑战。”

在美国，每年大约有8万例膀胱癌被诊断出来。几十年来，研究人员一直使用铂基联合化疗来治疗从肿瘤起源扩散的转移性膀胱癌患者。治疗计划可能包括一种叫做免疫检查点抑制剂的免疫疗法。然而，大多数膀胱癌对这些检查点抑制剂有耐药性，即使有反应的患者也可能发现他们的肿瘤最终会抵抗治疗。

膀胱癌通常被Warrick等病理学家归类为尿路上皮癌。但在局部晚期和转移性膀胱癌中，病理学家可能会遇到混合组织学或不同类型的膀胱癌细胞在肿瘤内。在膀胱癌的情况下，你可能有鳞状分化-一种不同于尿路上皮癌的癌细胞类型。

Warrick说:“这意味着在一些患者中存在两种类型的肿瘤细胞。”“先前的研究告诉我们，这些患者的癌症对治疗的反应可能较差。了解这些混合组织学肿瘤的生物学起源将有助于我们为这种不断发展的疾病开发新的治疗方法。”

一个由来自多个机构的研究人员和医生组成的大型团队与Warrick合作开展了这个项目，包括病理学和检验医学、泌尿学、生物化学和分子生物学副教授David DeGraff，他与纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的Hikmat Al-Ahmadie共同领导了这项研究。

“这些合作是关键，”DeGraff说。“宾州州立大学参与该项目的研究人员，以及我们在纪念斯隆·凯特琳癌症中心和其他地方的合作者，帮助我们确保这项研究是可转化的。临床观察影响了实验室研究，反过来，我们的发现有一天可能会改变临床护理通过新的预防、诊断或治疗策略。”

首先，研究人员分析了在MSK收集的近850个膀胱肿瘤。其中，69%的肿瘤是纯尿路上皮癌，而10%的肿瘤有鳞状分化的证据。

目的:研究肿瘤细胞的分化及作用机制生物过程通过更深入的方法，Jay Raman博士、Matt Kaag博士等泌尿肿瘤学家和Monika Joshi博士等医学肿瘤学家向Warrick和DeGraff提供了从Milton S. Hershey医疗中心收集的患者肿瘤样本。通过由Vonn Walter领导的一系列实验和计算分析，Vonn Walter是公共卫生科学和生物化学的助理教授分子生物学宾夕法尼亚州立大学的研究人员和MSK的胡文霍(Wenhuo Hu)研究人员对肿瘤的遗传学有了更多的了解。他们展示了移行细胞癌鳞状细胞看起来不同，它们有一个共同的基因祖先或细胞起源。

“我们是第一个证明这一概念的团队，”DeGraff说。“在疾病发展过程中，尿路上皮癌通过一种称为可塑性的过程转化为鳞状细胞，但它们具有相同的肿瘤细胞来源。在这项研究之前，关于尿路上皮癌的可塑性是否导致肿瘤异质性存在争议。”

DeGraff研究了像FOXA1这样的基因的表达和失调是如何导致癌症发展的，这些基因是维持尿道、膀胱和其他部位发现的尿路上皮细胞身份的关键。在这项特别的研究中，他们发现FOXA1, GATA3和PPARG的表达缺失会导致膀胱癌的可塑性。

通过进一步分析，研究人员确定具有鳞状分化的肿瘤区域具有独特的干扰素特征，或细胞对癌症做出反应时释放的信号蛋白，这可以影响免疫系统如何与这些细胞相互作用。他们发现，不仅FOXA1表达的降低在鳞状细胞中激活了这种干扰素签名，而且具有混合组织的肿瘤似乎对一种针对PD-L1蛋白质的免疫检查点抑制剂具有耐药性。产生大量这种蛋白质的癌细胞更容易受到免疫疗法的影响。研究结果发表在杂志上，自然通讯．

最后，DeGraff和Warrick说他们的研究对临床试验设计和病人护理有一定的意义。他们指出，肿瘤内具有异质性或混合细胞类型的患者通常被排除在临床试验之外。他们说，由于分子预测测试正在开发用于癌症，因此非常需要避免活检过程中的抽样偏差。他们解释说，如果只对肿瘤的选定区域进行采样，分化的肿瘤细胞可能会被遗漏。

“我们的工作对识别有影响膀胱癌这些患者最有可能对某些免疫疗法产生反应，”沃瑞克说。“我们已经发现形态异质性，或者在一个细胞中存在不同的细胞类型肿瘤，也意味着免疫环境的异质性。我们需要对肿瘤进行进一步分析，并进行临床试验，以确定最佳治疗方法。”

努力更好地理解癌症没有病理科、检验医学系和泌尿科的支持，以及经济捐赠者和为研究捐献样本的患者的支持，是不可能实现的。DeGraff指出，宾夕法尼亚州立大学健康膀胱癌幸存者小组的贡献得到了赞赏，并提醒他自己工作的重要性。

“作为一名大部分时间都在实验室工作的科学家，与患者建立联系对我来说很有意义，”德格拉夫说。“听到他们的故事，被他们的慷慨所感动，有助于临床医生和科学家推动这些重要的发现向前发展。”