降解修饰过的蛋白质可以治疗阿尔茨海默氏症和其他“无法治愈”的疾病

降解修饰过的蛋白质可以治疗阿尔茨海默氏症和其他“无法治愈”的疾病
图形抽象。信贷:ACS中央科学(2023)。DOI: 10.1021 / acscentsci.2c01369

某些疾病,包括阿尔茨海默氏症,目前被认为是“不可治疗的”,因为传统的小分子药物不能干扰导致这些疾病的蛋白质。但是,一项专门针对并分解某些蛋白质的新技术——而不仅仅是干扰它们——可能会为治疗提供一条途径。

研究人员在ACS中央科学首次设计出一种化合物,可以靶向并分解与阿尔茨海默病密切相关的翻译后修饰蛋白。

研究人员一直在探索目标(TPD)作为一种获取难以处理的蛋白质的方法,即抑制剂或其他常规技术无法处理的蛋白质。虽然这些降解物已经显示出一些初步的希望,但如果蛋白质在形成后经过“后处理”或翻译后修饰,事情就会变得复杂。到目前为止,还没有TPD技术能够靶向这种类型的蛋白质。

一种特别有利于分解的蛋白质是p38,它参与了几种细胞信号通路,并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管之前曾有过针对p38的治疗尝试,包括一种经过两个阶段临床试验的候选药物,但它们都存在脱靶效应和疗效有限的问题。

但像许多蛋白质一样,p38经过翻译后修饰,包括磷酸化,形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基,激活它并改变它的形状。相反,通过定位这个表单,治疗可以变得更加具体。因此,Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee及其同事首次想要创建一种蛋白质降解物,可以靶向并分解p-p38,并可能为治疗阿尔茨海默病提供一种新的途径。

研究小组筛选了几种特定于p-p38的化合物,最终发现了PRZ-18002,它可以选择性地诱导p-p38在类似蛋白质和其灭活形式上的降解。事实上,PRZ-18002在与96种不同的病毒进行测试时仍然保持了其选择性与p38相似的激酶。当传递到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时,该化合物下调了p38通路,改善了包括空间推理,以及与疾病相关的大脑化学物质,如淀粉样β斑块的积累。

研究人员说,这项工作有一天可能会为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法,并为未来治疗其他也涉及修饰蛋白的疾病提供机会。

更多信息:Seung Hwan Son等,化学敲除磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)作为治疗阿尔茨海默病的一种新方法,ACS中央科学(2023)。DOI: 10.1021 / acscentsci.2c01369

期刊信息: ACS中央科学

所提供的美国化学学会
引用:降解改性蛋白可以治疗阿尔茨海默氏症,其他“不可药”的疾病(2023,3月1日)检索于2023年3月2日从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-03-degrading-proteins-alzheimer-undruggable-diseases.html
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