降解修饰过的蛋白质可以治疗阿尔茨海默氏症和其他“无法治愈”的疾病

某些疾病，包括阿尔茨海默氏症，目前被认为是“不可治疗的”，因为传统的小分子药物不能干扰导致这些疾病的蛋白质。但是，一项专门针对并分解某些蛋白质的新技术——而不仅仅是干扰它们——可能会为治疗提供一条途径。

研究人员在ACS中央科学首次设计出一种化合物，可以靶向并分解与阿尔茨海默病密切相关的翻译后修饰蛋白。

研究人员一直在探索目标蛋白质的降解(TPD)作为一种获取难以处理的蛋白质的方法，即抑制剂或其他常规技术无法处理的蛋白质。虽然这些降解物已经显示出一些初步的希望，但如果蛋白质在形成后经过“后处理”或翻译后修饰，事情就会变得复杂。到目前为止，还没有TPD技术能够靶向这种类型的蛋白质。

一种特别有利于分解的蛋白质是p38，它参与了几种细胞信号通路，并与阿尔茨海默病的发展有关。尽管之前曾有过针对p38的治疗尝试，包括一种经过两个阶段临床试验的候选药物，但它们都存在脱靶效应和疗效有限的问题。

但像许多蛋白质一样，p38经过翻译后修饰，包括磷酸化，形成p-p38。这给蛋白质增加了一个磷酸基，激活它并改变它的形状。相反，通过定位这个表单，治疗可以变得更加具体。因此，Nam-Jung Kim, Kyung-Soo Inn, Jong Kil Lee及其同事首次想要创建一种蛋白质降解物，可以靶向并分解p-p38，并可能为治疗阿尔茨海默病提供一种新的途径。

研究小组筛选了几种特定于p-p38的化合物，最终发现了PRZ-18002，它可以选择性地诱导p-p38在类似蛋白质和其灭活形式上的降解。事实上，PRZ-18002在与96种不同的病毒进行测试时仍然保持了其选择性蛋白质与p38相似的激酶。当传递到阿尔茨海默病小鼠模型的大脑时，该化合物下调了p38通路，改善了认知能力包括空间推理，以及与疾病相关的大脑化学物质，如淀粉样β斑块的积累。

研究人员说，这项工作有一天可能会为阿尔茨海默病提供一种新的治疗方法，并为未来治疗其他也涉及修饰蛋白的疾病提供机会。