不成比例的原因不明的不孕女性有导致心脏问题，癌症的基因变异

乔治亚医学院的研究人员报告称，大约17%的原因不明的不孕女性也有已知会导致疾病的基因变异，从常见的心脏病到罕见的ALS。

他们的研究似乎是第一个确定癌症流行率上升的研究疾病由医学博士劳伦斯·c·莱曼(Lawrence C. Layman)领导的研究小组在《美国医学杂志》上报告说，这种基因变异会导致女性无法解释的不孕症新英格兰医学杂志．

他们假设遗传疾病会导致不孕不育和随后的疾病，他们的研究结果支持了这一联系，他们写道。例如，不孕症女性患心血管疾病的风险增加。

“人们已经知道它与疾病之间的联系，但不知道它是否与基因有关。这就是这项研究的目的，”Layman说，他是一名生殖内分泌学家和遗传学家，也是奥古斯塔大学生殖内分泌学、不孕症和遗传学MCG部门的负责人

研究人员指出，虽然不育和疾病之间存在明显的共同途径心脏病“不孕症与未来疾病之间的密切联系仍有助于早期发现、遗传咨询和干预。”他们写道，生育能力实际上可能是未来医学疾病的“生物标志物”。

他们对包含蛋白质编码区域的外显子进行了测序基因他们对197名年龄在18岁至40岁之间的原因不明的不孕女性(约占不孕女性的30%)进行了研究，以寻找已知或怀疑导致疾病的基因变异。

这些女性的信息来自尤妮斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康和人类发展合作生殖医学网络研究所的AMIGOS试验，该网络由来自多个机构的约900对夫妇组成，他们没有明显的不孕原因，比如排卵问题或精子不健康。

他们发现，在他们研究的女性中，有6.6%的人有59个被称为“医学上可操作”的基因变异，这意味着它们可能会导致心脏病和糖尿病等疾病乳腺癌但有一些干预措施，生活方式和/或药物，可能会消除或至少降低他们的风险。相比之下，大约2.5%的普通人群被发现有这些基因的变异。

Layman说，另外10%的女性有已知会导致疾病的基因变异，对这些疾病几乎没有任何措施可以改善，比如帕金森氏症。

他们在13名女性身上发现了14种具有医学作用的基因变异;一名女性有两种变体。最常见的是那些导致心血管疾病和癌症的物质，这是美国的两大杀手。

其中包括相对知名的变异，比如四名携带BRCA1和BRCA2变异的女性，这两种变异与患乳腺癌或卵巢癌的高风险有关。6名女性有5个与心血管疾病风险增加相关的基因变异，比如有高胆固醇水平和心律失常的遗传倾向，其中一些可能是致命的。

其中一名女性的MYH11基因出现了变异，这种变异与人体最大的血管——主动脉破裂的风险增加有关。在具有医学作用的基因中也发现了许多意义不确定的罕见变异。

相对较大的数据集，可以更好地代表整个人口，比如英国的5万人生物以及国家人类基因组研究所资助的近22000个出现网络，收益率分别为2%和2.5%。

这意味着，与正常女性相比，不育女性的医学作用基因变异增加了大约三倍一般人群Layman说。

此外，他们在另外21名女性身上发现了20个与可能无法缓解的疾病相关的基因变异，比如肌肉萎缩性侧索硬化症(ALS)或卢伽雷氏病(Lou Gehrig’s disease)的风险显著增加，以及破坏肾脏的多囊肾病(最终需要透析和/或肾移植)，这一发现需要更多的研究，Layman和他的同事写道。

在原因不明的不孕女性中，大约17%的人有已知会导致或怀疑会导致未来医学疾病的变异。他们指出，他们的发现可能只与这组女性相关。

虽然在建议对所有患有原因不明的不孕症的女性或男性进行基因检测之前，还需要进行更多的研究，但研究人员表示，他们的发现支持了这样一种观点，即这些女性未来出现医疗问题的几率更高，可能与遗传因素有关。

目前，不孕不育的基因检测是有选择性地进行的，例如，如果怀疑的问题指向遗传原因，比如男性没有精子，这可能表明Klinefelter综合症在美国，由于随机遗传错误，男性出生时就多了一条X染色体。

Layman说:“我们现在不做基因检测，因为没有很好的证据证明它，而且它不会被保险覆盖。”他们的新研究提供了更多的证据基因检测如果研究结果继续成立，可能需要考虑几年之后。

“我们需要研究更多的人，其他人也需要这样做，”Layman说。

Layman说，另一个需要进一步探索的领域是，某些基因变异是否可能同时导致不孕和疾病。目前，他所熟悉的唯一在这两种基因中都起作用的变异是致癌的BRCA 1和2，因为它们也参与减数分裂，这对精子和卵子的形成和功能非常重要。Layman说，它们也都参与修复DNA中的双链断裂，这与卵巢衰老和癌症风险有关。

另一个是变体这会导致更年期提前，从而增加患心脏病的风险，因为雌激素被认为可以保护女性的心血管系统。

他希望新的发现能激励其他人进一步探索他们在这些女性身上发现的致病变异是否也是导致她们不孕的因素。

Layman还指出，他们研究的数据库碰巧主要是白人女性，但不孕症是黑人和白人以及其他种族的共同问题，需要在这些人群中进行研究。

据美国生殖医学学会称，不孕症对男性和女性的影响相同。

门外汉的众多追求之一包括一项更大的研究，其中也包括男性。他希望对夫妇进行基因研究，然后在他们寻求生殖帮助之后继续跟踪他们，以具体评估何时以及是否与他们发现的遗传变异相关的疾病开始出现。

虽然莱曼有一些长期跟踪的病人，但他的大多数病人都是在准备生孩子的几年里来找他的，而他们发现的基因变异可能导致乳腺癌等一些疾病，往往会在10年或更晚的时候出现。他一直想知道他的病人的长期生活中发生了什么，因为不孕症和一些疾病之间已经有了联系。

当美国国立卫生研究院在2020年为研究探索提供资金机会时不孕不育鉴于越来越多的证据表明“生育状况可以是整体健康的窗口”，作为整体健康的标志，他决定进一步探索两者之间的联系。

迈克尔·戴蒙德博士是一名生殖内分泌学家，他是非盟研究部门的高级副总裁，也是国家儿童健康和人类发展合作生殖医学网络研究所的长期首席研究员。十年前，戴蒙德从底特律韦恩州立大学(Wayne State university)来到MCG和AU时，促成了该大学加入该合作组织，该合作组织旨在开展大型临床试验，以改善生殖健康问题的诊断和治疗。戴蒙德是这项新研究的合著者NEJM．

迈克尔·p·多尔蒂(Michael P. Dougherty)博士是第一作者，他在外行人(Layman)完成了生殖内分泌学研究，目前在新泽西州执业。

今天，美国医学遗传学和基因组学学院认为72种基因在医学上是可行的。