早期CTE疾病过程与晚期发生的过程在机制上有所不同

数以百万计的人，包括从事身体接触运动的运动员、军人和家庭暴力受害者，面临着重复性头部撞击(RHI)，这是发展为慢性创伤性脑病(CTE)的主要风险因素。CTE的症状通常在暴露于RHI后数年至数十年才会显现出来，而在此期间大脑中发生了什么我们知之甚少。

死于CTE的人的大脑以一种叫做tau的蛋白质的积累为标志，这种蛋白质在阿尔茨海默病(AD)的大脑中也被发现聚集。CTE中tau病理的数量与疾病的严重程度相关，早期的大脑几乎没有病理，而晚期则表现出严重的、广泛的受累。

对运动员来说，RHI的暴露量可以通过他们参加暴力运动的年数来衡量，以及遗传风险变异会影响tau病理和相关的程度疾病严重程度。然而，导致疾病发展的分子和遗传机制，以及这些影响在多大程度上是一致的疾病进展，人们对此知之甚少。

为了解决这些问题，波士顿大学乔巴尼安和阿维迪斯医学院的研究人员对捐赠给波士顿大学CTE脑库的最大一批死后CTE大脑进行了遗传分析，这些大脑主要来自专业运动员。他们发现证据表明，早期和晚期的CTE大脑在某些方面相似，但在其他方面则截然不同。

特别是，神经炎症和神经元应激与疾病密切相关，尽管根据疾病的严重程度不同，其程度和方向也不同。这是第一个表明早期CTE所涉及的分子途径与晚期疾病所涉及的不同的研究。

“对早期CTE疾病过程的更好理解可能会导致更有信息的诊断、生物标志物和最终的治疗，”神经学助理教授、共同通讯作者亚当·托马斯·拉布多夫博士说。“此外，由于CTE患者大脑中发现的病理类型与AD患者的病理类型相似，我们可以更好地了解CTE患者的大脑是如何发育的大脑对CTE中这种病理的反应也可能更好地帮助我们理解AD。”

研究人员研究了76人(66名CTE, 10名对照组)的前额叶皮层组织，这些人将大脑捐赠给BU UNITE脑库。该样本集包含了各种疾病严重程度的大脑，为研究人员提供了独特的机会来观察是否存在疾病基因表达早期CTE患者与晚期CTE患者的差异。

研究人员生成了基因表达数据然后对这些样本的不同亚群进行生物信息学和统计学分析，以寻找与CTE相关的不同临床、组织学和遗传标记相关的基因表达模式。然后他们确定基因和生物过程与玩耍的总年数相关，作为暴露的衡量标准，死亡时tau病理的数量，以及APOE和TMEM106B风险变体的存在。

研究人员发现，对于大多数这些因素来说，大量的基因表达变化与严重疾病相关，主要涉及不同的、强烈参与的神经炎症和神经免疫过程。相反，与严重疾病相比，低病理组的基因表达变化和神经免疫或炎症过程要少得多，并且在某些因素上表现出显著差异。

根据研究人员的说法，如果早期疾病的活动过程与晚期疾病有很大的不同，这可能对诊断和治疗靶点都有重要的意义。

“这可能解释了为什么在许多神经退行性疾病的临床试验中，从晚期人体组织中确定的治疗靶点在很大程度上未能影响疾病进展。此外，如果有早期疾病进展的明显标记物在晚期疾病中不存在，这将为探索不同的诊断和生物标记物提供机会，否则我们不会知道寻找这些诊断和生物标记物，”共同通讯作者Thor Stein博士解释说，他是VA波士顿医疗保健系统的神经病理学家，病理学和实验室医学副教授。

这些发现发表在该杂志的网络版上BMC医学基因组学。