极其罕见的基因变异指出了老年性黄斑变性的潜在原因
![The complement membrane attack complex is a pore that inserts into the cell membrane. The complex is formed by up to 18 C9 subunits (purple), the C5, C6, and C7 subunits (various shades of green), and the C8-alpha, C8-beta, and C8-gamma subunits (shades of red). Side (left) and Top (center) views show the complex's split-washer configuration. C8 subunits bind the C9 ring with the remainder of the complex. Ultra-rare mutations (right, depicted in yellow) in C8-alpha at arginine 444 and in C8-beta at residue aspartic acid 382 appear to either stabilize or destabilize the membrane attack complex. Changes in the stability of the membrane attack complex may lead to chronic inflammation of the retina. Credit: National Eye Institute, NIH 极其罕见的基因变异指出了老年性黄斑变性的潜在原因](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/extremely-rare-gene-va.jpg)
美国国家眼科研究所(NEI)的一项研究发现了罕见的遗传变异,这些变异可能指向驱动老年性黄斑变性(AMD)的一般机制之一,AMD是老年人视力下降的常见原因。
这些变异会产生畸形的蛋白质,改变膜攻击复合物(MAC)的稳定性,这可能会导致视网膜中的慢性炎症反应。该研究结果发表在该杂志上iScience,指出MAC作为一个潜在的治疗靶点,以减缓或防止AMD的发展。NEI是美国国立卫生研究院的一部分。
有许多已知的基因变异会增加或降低个人患黄斑变性的风险;然而,这些基因变化对AMD的贡献都很小。
为了发现与该疾病直接相关的遗传变异和蛋白质,NEI神经生物学、神经退行性变和修复实验室主任、该研究的主要作者Anand Swaroop博士与波特兰俄勒冈健康科学大学(OHSU)的AMD主要临床医生Michael Klein医学博士进行了合作。Klein收集了数百名患者的临床信息,以及有大量AMD患者的家庭。
Swaroop、Klein和同事们寻找携带罕见的导致amd变异的家庭,在这些家庭中,基因变异的影响非常强,而且这种变异直接影响到患者蛋白质结构和功能。这种罕见的变体可以揭示疾病的根本原因
“虽然我们已经知道许多影响AMD风险的遗传变异,但只有少数直接指向蛋白质这些改变会导致AMD,”Swaroop说。
“通过观察具有与疾病密切相关的超罕见变异的大家族,我们发现了两种可能直接导致疾病的蛋白质驱动力影响AMD病理的原因。这些蛋白质可能成为未来药物的靶点。”虽然目前有一些治疗方法可以减缓湿型AMD患者的视力下降,但大多数患者都没有治疗方法,也无法治愈这种疾病。
Swaroop、Klein和同事们发现,在四个家族中,AMD患者在构成MAC一端的两种蛋白质中的一种发生了突变:C8-alpha和C8-beta。研究小组发现,来自四个AMD家族的变体都影响了C8蛋白相互粘附的能力,这可能会改变MAC在眼睛视网膜中的行为。
MAC形成一个圆形孔,一端被C8蛋白封闭;MAC孔允许离子通过细胞外膜流动。这个毛孔是“补体级联”的最后一步,补体级联是免疫系统的一部分,帮助身体抵御病原体。尽管科学家们最初认为MAC的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体,但最近的证据表明,MAC在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。
NEI的年龄相关眼病研究的遗传数据表明,C8蛋白以及补体级联中其他较高的蛋白质在AMD中的作用。因为MAC是补体级联的最后一步,影响任何补体蛋白的变体都可能向下漏斗改变MAC功能。研究人员认为,视网膜中稳定的MAC过多或过少都可能导致破坏性炎症,从而推动AMD的发展。
Swaroop说:“考虑到MAC是免疫系统补体途径的终点,而且由于这些罕见的变异和疾病之间有很强的联系,我们认为针对它可能是控制AMD的更有效的策略。”“通过一种小分子药物,我们或许能够控制MAC驱动炎症的强烈程度,从而减缓AMD的进展。”
更多信息:Anand Swaroop等人,年龄相关性黄斑变性家族中超罕见补体因子8编码变异,iScience(2023)。