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制造DNA所必需的基因似乎是减少肺动脉高压的一个很好的目标

制造DNA所必需的基因似乎是减少肺动脉高压的一个很好的目标
霍玉清,医学博士(左),马倩,博士。来源:奥古斯塔大学Michael Holahan

通常赋予血管壁力量和灵活性的血管平滑肌细胞在肺动脉高压时增殖并变得具有破坏性,肺动脉高压是一种典型的快速发展的疾病,使血液难以进入肺部,氧气难以进入我们的身体。

现在,科学家们发现,抑制一种对制造DNA至关重要的基因,使细胞能够进行这种不寻常的生长,可以显著减少破坏性的细胞增殖和疾病进展,他们在《柳叶刀》杂志上报道欧洲心脏杂志。

佐治亚医学院血管生物学中心血管炎症项目主任Yuqing Huo医学博士说,这些发现为一种可以莫名其妙地影响30到60岁女性的疾病指明了治疗目标,目前没有很好的治疗选择。

肺动脉高压基本上是指肺部的高血压,它会导致呼吸困难,损害或破坏必须对抗异常高压的右心脏。它的特点是重塑肺动脉,将缺氧的血液输送到肺部,在那里血液可以吸收氧气并失去二氧化碳,二氧化碳是氧气使用的副产品。但是,关于细胞为什么以及如何控制这种不寻常的生长,以及治疗可能在哪里进行最好的干预,还有很多东西需要了解。

霍教授领导的血管生物学中心团队于2022年底在该杂志上发表了报告循环包裹着心脏血管的血管平滑肌细胞在脂肪和胆固醇开始堆积在血管内膜时也有同样的不良反应。在这种情况下,血管平滑肌细胞的异常增殖和生长促使血管肌壁增厚,进一步缩小血液进入身体的通道,从而加重心脏病,因为脂肪和胆固醇已经占据了一席之地。

细胞生长,包括这种不健康的增殖,所必需的是更多的DNA、RNA和它们产生的蛋白质。关键是嘌呤,这是体内用来制造DNA和RNA的两种化合物之一。产生嘌呤的关键,是基因ATIC,在这种情况下,更多。

新的研究发现,就像冠状动脉的不健康增殖一样,当科学家们从血管平滑肌细胞或全身范围内删除ATIC时,它减少了呼吸条件下小鼠模型中肺动脉高压的发展和进展。它甚至缓解了一种非常严重的病症。

“如果我们阻断这一过程,血管壁将保持相对正常,血液仍将通过,”侯说。

当科学家们观察小鼠模型以及人类肺动脉和肺组织时,他们发现了类似的情况:产生嘌呤所必需的基因增加了,实际的嘌呤产量和ATIC基因的表达也增加了。

当他们第一次查看人类基因数据时,他们有了可能会发现的线索:他们看到了增殖以及基因表达的增加,这表明细胞是从头开始制造嘌呤,即所谓的从头合成嘌呤,而不是通过循环,这是身体的另一种选择。这与他们发现冠状动脉血管平滑肌细胞使用的高能嘌呤生成过程相同。

霍和他的同事们注意到,当血管平滑肌细胞开始增殖并对死亡产生抵抗力时,它们开始像癌细胞一样。霍和他的同事们写道,科学家们现在的发现强调了发生在肺动脉高压和癌症早期发展中的代谢变化之间的相似性。事实上,在许多癌细胞中,从零开始制造嘌呤也会增加,这可能使ATIC成为一个合理的治疗靶点,霍和他的同事写道。例如,用于减缓癌细胞生长的药物甲氨蝶呤被认为是通过抑制ATIC起作用的。此外,针对癌症的新型ATIC抑制剂也在研究中。

霍还指出,治疗肺动脉高压需要更特异的抑制剂,同样的抑制剂可能也适用于冠状动脉。

肺是非常多血管的,肺动脉在肺里像树一样分支,直到它们最终变成更小的血管,称为小动脉,最终变成更小的单层血管,称为毛细血管,包围着肺里数百万个气囊。毛细血管是二氧化碳从血液中逸出的地方,也是氧气从我们呼吸的空气中进入的地方。霍指出,毛细血管没有典型的平滑肌细胞层,只有通常排列在血管上的内皮细胞。

霍说,右心衰是肺动脉高压患者死亡的主要原因,比左心衰更难治疗,左心衰可能由更常见的疾病如冠状动脉疾病、心脏病发作和高血压引起。

博士后马倩博士是这篇新论文的第一作者。

更多信息:钱马等,嘌呤合成抑制减少鼠模型肺动脉高压的发展和进展,欧洲心脏杂志(2023)。DOI: 10.1093 / eurheartj / ehad044

期刊信息: 欧洲心脏杂志 循环

引用:制造DNA所必需的基因似乎是最小化肺动脉高压的一个很好的目标(2023,3月14日),2023年3月16日从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-03-gene-essential-dna-good-minimizing.html检索
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