一种新的免疫途径揭示了肌萎缩性侧索硬化症

虽然市场上有减缓神经退行性疾病进展的药物，但仍然没有治愈方法。但是波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员正在寻找减缓神经元功能障碍和治疗肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的新途径，这是一种致命的运动神经元疾病。研究小组发现，参与先天免疫系统的蛋白质可能是这种疾病的根源。

“对神经退行性疾病治疗的未满足需求是巨大的，我们的工作开辟了一个全新的病理，我们可以解决，”朱迪利伯曼医学博士说，她是细胞和神经退行性疾病项目的研究员分子医学他是波士顿儿童医院的主任，也是该项目的联合首席研究员。

“我们揭示了一种先天免疫分子在神经退行性变中发挥作用，这为思考神经元健康开辟了一条新的途径，”哈佛医学院免疫学副教授、该项目的联合首席研究员艾萨克·邱博士说。

研究人员发现，使大脑中与炎症有关的分子失活可以预防细胞损伤延缓小鼠肌萎缩性侧索硬化症的进展。研究结果将发表在神经元2023年3月13日。

炎症蛋白在大脑中的作用

当细胞识别危险，比如感染，免疫分子被激活，发出警报，并被招募和激活免疫细胞去损伤的部位试图消除它并组织修复。有时候,免疫反应涉及一种叫做gasdermins的蛋白质家族，它通过一种叫做焦亡的高度炎症过程触发细胞死亡。其中一种气体素，气体素E，在大脑中表达最多神经细胞。但没人知道它在做什么。

利伯曼博士和邱博士领导的研究小组首先研究了gasdermin E是如何影响神经元的。该团队从小鼠和人类样本中开发了神经元模型，并观察了gasdermin E对轴突(即神经元中发送电信号的部分)的影响。研究人员发现，当神经元检测到危险时，gasdermin E会对细胞的动力源，即线粒体和轴突造成损害。轴突退化了，但细胞没有死亡。

“如果你看一盘神经元，你会看到一个轴突丛林。但如果你观察一个gasdermin E被激活的盘子，你会看到这些细胞过程的收缩，”哈佛大学Chiu实验室的博士后研究员Himanish Basu解释说，他领导了这项研究。这种收缩发生在渐冻症患者的肌肉神经中，渐冻症是一种进行性疾病，其特征是肌肉抽搐和无力，但最终会发展为肌肉萎缩和瘫痪。

医学博士Dylan Neel说:“我们的研究是一个例子，说明了免疫学如何在机械水平上帮助解释神经退行性变，以及是什么驱动轴突损失和神经元损伤。”Chiu实验室的一名学生，他共同领导了这项研究。

Gasdermin E在渐冻症中的作用

为了更好地理解gasdermin E与神经退行性变之间的关系，研究小组通过将ALS患者的干细胞样本转化为神经元，创建了ALS运动神经元模型。研究人员发现，gasdermin E在这些神经元中含量很高。他们可以保护轴突和线粒体免受损害的沉默gasdermin E。

然后，研究小组想要测试他们在细胞中看到的影响是否可以转化为与神经退行性疾病相关的症状的改善。研究人员在渐冻症小鼠模型中抑制了gasdermin E。他们发现，它延缓了症状的发展，并导致受保护的运动神经元、更长的轴突和更少的整体炎症。这些发现表明，gasdermin E驱动神经元的变化，可能有助于疾病的进展。Chiu说:“炎症是一把双刃剑，根据具体情况可能非常具有破坏性。”

虽然一些药物可以阻断其他gasdermin的作用，但目前尚不清楚gasdermin E是否可以被药物靶向。但这项工作是开发治疗肌萎缩性侧索硬化症新方法的重要第一步。利伯曼博士说:“我们描述了一种可以靶向治疗许多神经退行性疾病的途径和分子。”