2023年3月7日报告
内聚蛋白突变的影响:对白血病中选择性剪接隐藏调控因子的洞察
![Cohesin regulates alternative splicing. (A) Flowchart showing the experimental protocol, as detailed in Materials and Methods. (B) Schematic showing five different classes of alternative splicing events. (C to F) Top: Schematic representations of genes Dag1 (C), Wdfy3 (D), Pcbp2 (E), and Ankrd11 (F) focusing on alternatively spliced exons. Colored boxes represent exons, and the horizontal black lines represent the introns; the numbers below the colored boxes refer to the exon number, and numbers inside the boxes represent the length of the exons. The arrowheads depict the approximate reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) primer location, and curved lines depict the splicing pattern. (C to E) Bottom: The RT-PCR products derived from total RNA isolated from the cells treated with control or indole-3 acetic acid (IAA) were analyzed on agarose gels as shown in Supplementary Figures. The gels were used to quantify the included (A) and excluded (B) exon transcripts. The violin plots represent the ratios of A/A + B (ratios of included exon transcript/total transcript) used to measure alternative splicing events and represent the data of three independent biological replicates with standard mean deviation. Variables of significance: *P Science Advances (2023). DOI: 10.1126/sciadv.ade3876 内聚蛋白突变的影响:对白血病中选择性剪接隐藏调控因子的洞察](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2023/the-impact-of-cohesin.jpg)
内聚蛋白在调节选择性剪接中的新作用已被确定,为人类疾病中的剪接突变提供了见解。
内聚蛋白在转录中起着关键作用,现在研究人员认为它的作用不止于此。一项新研究发表在该杂志上科学的进步发现与已知剪接因子的因果关系,在公共数据集中的独特剪接模式的相关性和退化cohesin导致剪接的显著变化,而不影响转录。
选择性剪接是发生在人类蛋白质生产过程中的一种常规活动。基因组中充满了制造蛋白质的基本功能代码,但人体所依赖的不仅仅是这些代码。有一些机制可以增强RNA,形成多种蛋白质,发挥不同的组织特异性作用。有点像一个基本的松饼食谱可以变成各种各样的美味,替代剪接添加和重新排列RNA成分,形成新的蛋白质。
有一些已知的因素涉及到替代拼接,而内聚蛋白不在其中。然而,一种病哪里凝聚突变在高达20%的频率下被观察到急性髓系白血病(AML)。AML通常与选择性剪接模式的显著改变有关。这种联系非常有趣,值得仔细研究。
美国国家癌症研究所的研究人员分析了两组来自AML患者样本的独立公开的rna测序数据。他们研究了已知剪接因子突变但没有内聚蛋白突变的样本。这将是之前预期的不正确的替代拼接的原因。研究人员将它们与内聚蛋白或剪接因子均无突变的AML患者样本中的剪接模式(一种野生型对照组)进行了比较。第三组剪接模式在有内聚蛋白突变但剪接因子没有突变的样本中。如果内聚素不是一个因素,这应该与野生型没有什么不同。
确凿的证据
根据这项研究,分析揭示了与内聚蛋白突变相关的独特剪接模式,这在其他数据集中没有观察到,并且当将具有内聚蛋白突变(但没有剪接因子突变)的AML样本与具有剪接因子突变的AML样本进行比较时,剪接模式存在显著差异。
在一系列实验中,已知的剪接因子BRD4被选择性地包括或排除在含有内聚蛋白的细胞中,研究人员观察到由内聚蛋白或BRD4单独或联合调节的不同剪接模式。这些结果定义了内聚蛋白在调节替代剪接中的未知作用,无论是单独的还是与BRD4通过直接接触剪接机械部件。
为了进一步证明内聚蛋白突变直接影响选择性剪接,研究人员分析了两个克隆小鼠胚胎干细胞用单点突变(常在AML患者中观察到)改造。研究人员观察到与剪接因子的相互作用减少,剪接模式改变,证明了因果关系。
研究小组的发现确定了内聚蛋白在调节中的作用可变剪接在正常和白血病细胞并为内聚蛋白突变在人类疾病.与任何好的研究一样,现在需要更多的研究来调查内聚蛋白突变对其他癌症和疾病的影响,这些癌症和疾病的作用以前没有被注意到。
更多信息:Amit K. Singh等人,内聚蛋白调节选择性剪接,科学的进步(2023)。DOI: 10.1126 / sciadv.ade3876
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