新型淋巴瘤肿瘤模型为新的治疗方法铺平了道路

近年来，针对这种疾病的特定分子驱动因素的创新癌症药物已被广泛接受，成为许多类型癌症的治疗选择。但是，尽管取得了重大进展，但对于肿瘤与其周围环境之间的复杂相互作用如何影响癌症进展，仍然缺乏了解。这一问题已经成为让新疗法对更多人有效的一个众所周知的障碍。

乔治·伍德拉夫机械工程学院和乔治亚理工学院和埃默里大学生物医学工程系的Ankur Singh教授，领导了一个国际研究团队，在靶向癌症治疗方面取得了有希望的突破。

该团队对一种合成物进行了生物工程改造肿瘤模型来理解，然后演示如何肿瘤微环境影响特定类型的靶向治疗的有效性淋巴瘤称为活化B细胞样弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)。他们的合成肿瘤模型可能会改变设计和测试个性化癌症疗法的游戏规则。该研究论文由来自美国和世界各地机构的跨学科团队撰写，发表在该杂志上自然材料．

尖端肿瘤模型

最近针对ABC-DLBCL的特定分子信号的治疗正在临床试验中。但是，尽管这些治疗方法在实验室测试(体外环境)和小鼠(体内)中显示有效，但在人类中却不那么有效，超过60%的患者没有反应。

辛格说:“我们想了解微环境中发生的特定变化是如何使淋巴瘤肿瘤在患者身上使用这些药物时不产生反应的。”“最终目标是建立一个代表肿瘤的患者来源的组织模型，可以在体外生长，以便真正了解控制肿瘤行为的因素和条件。”

为了准确地测试新疗法，模型肿瘤微环境应该密切模仿活肿瘤中发生的细微相互作用。但为了了解这些情况，研究人员需要真实的患者数据。

研究人员检查了1100多例ABC-DLCBCL淋巴瘤患者样本，以了解他们肿瘤的分子谱。对于每个样本，他们使用RNA测序和成像来确定肿瘤组织的组成、硬度和机械特性，以及在肿瘤生长和对治疗反应中起作用的其他因素。

结合他们从患者数据中了解到的信息，研究人员设计了一种基于水凝胶的合成淋巴瘤肿瘤微环境模型。他们对模型进行了生物工程改造，使其具有样本微环境中所见的特定品质和特征。具体来说，通过用细胞结合肽修饰水凝胶并呈现免疫信号，他们能够重现活肿瘤微环境中存在的复杂的生物、化学和物理特征，包括蛋白质信号、肿瘤硬度等。事实证明，这种可定制的水凝胶对从患者身上获得的肿瘤样本具有支持作用，这一现象此前尚未在淋巴瘤中得到证实。

结合疗法

该团队通过测试肿瘤对一种新型抑制剂药物的反应来说明他们模型的可行性，这种药物被称为粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1 (MALT1抑制剂)，目前正在人体试验中。

研究人员观察到，当使用MALT1治疗时，几种与肿瘤细胞相关的肿瘤微环境因子——包括T细胞信号CD40配体、胶原样细胞外基质和组织硬度水平——都增强了肿瘤，帮助癌细胞抵抗新抑制剂的反应，即使是在高剂量下。

研究人员随后寻找了一种方法，通过联合治疗方法，同时抑制同一肿瘤细胞中的多种异常致癌途径，来克服被抑制的肿瘤反应。他们发现，当他们使用MALT1和另一种抑制剂同时靶向多种途径时，他们能够促进细胞中更多的肿瘤死亡。

其中一个主要挑战是，肿瘤可以参与细胞中的多种途径，以继续促进肿瘤细胞的生存。然而，联合治疗是如此强大，即使存在支持肿瘤生存的肿瘤微环境因素，它们仍然可以被联合治疗所克服。

为了验证实验室合成组织的结果，研究人员随后将实际患者肿瘤植入免疫功能低下的小鼠模型中，以确定患者肿瘤对新疗法的反应。

辛格说:“我们生活在一个基于体外治疗的世界里，但明显的问题总是在体内发生了什么。”“令人惊讶的是，我们在合成模型中预测了这个准确的结果。”

前进

研究人员的工作阐明了恶性ABC-DLCBL肿瘤与其动态周围环境之间的复杂关系，同时强调了在创建结合治疗方法的治疗方法时考虑肿瘤微环境的至关重要性。

该团队的工作将帮助临床医生优先考虑某些疗法的临床试验，并使科学家能够创建更合理的治疗组合，从而提高患者对治疗的反应率。这与淋巴瘤个性化治疗的潜力尤其相关，因为患有同一种癌症的两个个体可能受益于不同的治疗组合和剂量。

用于创建肿瘤模型的大部分患者样本是由埃默里大学与肿瘤学家Jean Koff合作提供的，Jean Koff是这项研究的作者之一。

Koff说:“从临床医生的角度来看，这项工作非常令人兴奋，因为它证明了从大型基因组数据集中得到的发现可能会转化为淋巴瘤治疗策略的发展。”Singh的尖端类器官技术使我们能够探索肿瘤微环境中的患者特异性变化如何影响对治疗药物的反应，从而帮助实现精准医疗的承诺。”

该项目进一步启动了佐治亚理工学院和埃默里大学团队之间的新伙伴关系，并加强了与康奈尔医学院的现有合作。这些团队将继续合作，研究可能靶向改善淋巴瘤患者治疗结果的分子途径。

这项研究出现在药物测试领域的一个重要时刻。美国食品药品监督管理局(FDA)已经开始鼓励使用动物试验以外的药物。辛格强大的合成模型忠实地模拟了真实的肿瘤环境，这可能是其他肿瘤的一个例子癌症研究人员进行体外药物测试。