从突变到心律失常:桥粒蛋白分解是心脏病的潜在机制

形成桥粒的基因突变是心脏病致心律失常性心肌病(ACM)的最常见原因，全世界每2000至5000人中就有一人患有这种疾病。Eva van Rooij小组的研究人员现在发现了桥粒体基因嗜血小板蛋白-2的突变如何导致ACM。他们发现由嗜血小板蛋白2突变引起的ACM心脏结构和功能变化是桥粒蛋白降解增加的结果。这项研究的结果发表在科学转化医学2023年3月22日，进一步加深了我们对ACM的理解，并可能有助于开发针对这种疾病的新疗法。

ACM是一种进行性和遗传性心脏病，目前没有治疗方法可以阻止其进展。虽然患者最初没有任何症状，但他们有较高的心律失常和导致心脏骤停的风险。随着病情的发展，心脏会形成一块块的纤维化和脂肪组织，这可能导致心脏衰竭．在这个阶段，患者需要心脏移植作为治疗。

Plakophilin-2

超过50%的ACM病例是由一个桥粒体基因突变引起的，这些基因共同形成复杂的蛋白质结构，称为桥粒体。桥粒在单个心肌细胞之间形成“桥梁”，允许细胞以协调的方式收缩。大部分的桥粒突变导致ACM发生在一种叫做嗜血小板蛋白-2的基因中。然而，对于这种基因突变如何导致这种疾病，我们知之甚少。

为了改变这一点，范·鲁伊实验室首先研究了人类的心脏来自携带嗜血小板蛋白-2基因突变的ACM患者的样本。该论文的第一作者Jenny (Hoyee) Tsui说:“我们发现ACM心脏纤维化区域的所有桥粒体蛋白和无序桥粒体蛋白水平较低。”她说:“此外，来自嗜血小板蛋白2突变患者的3D心肌组织无法以更高的起搏速率继续跳动，这类似于临床中看到的心律失常。”

小鼠ACM

然后，研究人员使用了一种名为CRISPR/Cas9的遗传工具，将人类嗜血小板蛋白-2突变引入老鼠来模仿ACM。这使他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到，与ACM患者类似，携带这种突变的老年ACM小鼠有较低水平的桥粒蛋白和心脏松弛问题。

引人注目的是，研究人员发现，即使在心脏收缩正常的年轻健康小鼠中，这种突变也降低了桥粒蛋白的水平。由此，他们得出结论，桥粒蛋白的缺失可能是由嗜血小板蛋白2突变引起的ACM发病的基础。

蛋白质的降解

研究人员接着解释了桥粒蛋白的丢失。为此，他们研究了ACM小鼠的RNA和蛋白质水平。“与健康对照小鼠相比，我们的ACM小鼠的桥粒蛋白水平较低。然而，这些基因的RNA水平没有变化。我们发现这些令人惊讶的发现是ACM心脏中蛋白质降解增加的结果，”论文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解释说。

Tsui补充说:“当我们用一种防止蛋白质降解的药物治疗ACM小鼠时，桥粒蛋白水平恢复了。更重要的是，恢复的桥粒蛋白水平改善了心肌细胞的钙处理，这对它们的正常功能至关重要。”

走向新疗法

这项研究的结果对ACM的发展提出了新的见解，并表明蛋白质降解可能是未来治疗的一个有趣的靶点。

“蛋白质降解发生在我们身体的每个细胞中，对这些细胞的功能至关重要。为了克服未来治疗的副作用，我们需要开发药物，以防止桥粒蛋白降解心尤布莱希特研究所的小组负责人、该研究的最后一位作者伊娃·范·鲁伊解释说。“因此，需要更多的研究来认识到这一点。在未来，这些新的特异性药物可能被用于阻止ACM的发作和预防进展。”