纤缩酶基因的新突变导致心律失常性心肌病

Eva van Rooij团队与UMC乌得勒支合作的研究人员发现了一种导致心脏病心律失常性心肌病(ACM)的新突变。

他们评估了这种突变对心肌细胞并对导致这种疾病的潜在机制有了新的认识。这项研究的结果发表在干细胞报告，可能有助于开发新的治疗ACM的方法。

细胞桥粒

百万心肌肉细胞收缩让心脏完成泵血功能。为了确保这些收缩很好地执行，重要的是各个心肌细胞之间的交流。因此，心肌细胞之间必须紧密相连。在一个健康的心脏在美国，这些连接是由复杂的蛋白质结构组成的，这些蛋白质结构在细胞之间形成了桥梁，称为桥粒。

当导致这些结构的基因发生突变时，可能导致心律失常性心肌病(ACM)的发展。ACM是一种进行性的遗传性疾病，患者的心脏不能正常收缩。尽管每5000人中就有1人会在一生中患上ACM，但对这种疾病仍有很多未知之处，也没有有效的治疗方法可以治愈患者。

发现了一种新的突变

该研究的第一作者Sebastiaan van Kampen说:“我们调查了一位ACM患者的遗传物质，在desmoplakin基因中遇到了以前未知的突变。”Desmoplakin是负责桥粒形成的基因之一。为了研究这种突变在ACM发病中的作用，研究人员在实验室中培养了患者的心肌细胞。

Van Kampen说:“我们将这些心肌细胞与我们使用CRISPR/Cas9修复突变的相同心肌细胞进行了比较。含有突变的心肌细胞被证明连接不那么紧密。”

此外，研究人员还发现这些细胞的离子通道更少。这些通道对于动作电位的有效传播至关重要电信号这会刺激心肌细胞之间的收缩。由此，他们得出结论，新的突变可以导致患者发生ACM。

潜在的机制

已知多种突变可导致ACM。然而，导致这种疾病的潜在机制在很大程度上仍然未知。为了改变这种情况，研究人员使用病人培养的心肌细胞作为疾病模型。他们发现，一种名为PITX2的蛋白质在“患病”心肌细胞中表达更高，这种蛋白质在一定程度上导致了桥粒和离子通道的丢失。

“当我们从患病的心肌细胞中去除蛋白质时，蛋白质的水平离子通道患者细胞中的桥粒蛋白表现出了显著的恢复，”范·坎彭解释说。因此，PITX2蛋白在突变心肌细胞的变化中起着重要作用。

未来的治疗

这项研究发表在干细胞报告这可能有助于开发新的ACM治疗方法。此外，这项研究的发现为ACM的发展提供了新的见解，对未来的研究有价值。

“虽然我们不知道新的突变是如何导致PITX2水平增加的，但我们看到在第二次突变中也发生了同样的情况。在更多突变的背景下，PITX2水平的增加可能导致ACM，”Hubrecht研究所的小组负责人、该研究的最后一位作者Eva van Rooij说。更多关于这些不同突变因此是必不可少的。