新发现的个性化免疫疗法组合治疗一种侵略性的晚期前列腺癌

免疫疗法已经成功地治疗了许多癌症;然而，在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)方面尚未取得太多成功。3月2日发表的一项研究临床癌症研究揭示了为什么免疫疗法对前列腺癌不起作用的新见解。

由芝加哥大学医学综合癌症中心医学助理教授、医学博士阿卡什·帕特奈克(Akash Patnaik)领导的研究小组发现免疫系统通过将表达PD-1的异常肿瘤相关巨噬细胞(TAM)招募到肿瘤微环境中，促进而不是抑制癌症的生长。

治疗耐药性给治疗带来麻烦

雄激素剥夺疗法(ADT)和化疗等激素疗法是治疗转移性肿瘤的一线治疗方案前列腺癌．虽然这些疗法可以提高生存几率，但大多数患者会发现他们的癌症复发。化学激素疗法也可能导致侵袭性前列腺癌的发展。

一种这样的侵袭性晚期前列腺癌是由一种叫做磷酸酶和紧张素同源物(PTEN)的特定基因的丢失引起的，这种基因驱动磷脂酰肌醇激酶-3 (PI3K)生长和生存途径的过度激活。结果，癌细胞就会不受控制地生长。

“鉴于PTEN/PI3K通路改变是所有癌症中人类疾病最常见的‘驱动因素’之一，在过去十年中，已经有一些针对这一通路的药物研究。然而，迄今为止，单一药物的反应非常有限，”Patnaik说。

近期临床研究发现PI3K抑制剂联合ADT治疗mCRPC患者疗效有限。为了了解对组合ADT/PI3K抑制剂的反应和耐药性的机制，Patnaik和他的团队在pten缺陷小鼠模型中同时进行了临床前研究，该模型也缺乏p53，这是人类癌症中另一种常见的变化，会导致侵袭性疾病。

他们发现，表达pd -1的免疫抑制TAM在ADT/PI3K抑制剂治疗后被招募，并阻断巨噬细胞介导的抗癌免疫。为了测试阻断PD-1是否会增加抗肿瘤疗效，在ADT/PI3K抑制剂组合中加入PD-1检查点免疫治疗。结果显示，小鼠的总体反应率显著提高。

代谢途径的作用

细胞消耗和使用能量的方式被称为代谢途径，在驱动mCRPC等侵袭性肿瘤不受控制地生长和扩散方面发挥着关键作用，特别是在pten缺乏的情况下，PI3K途径过度激活。在目前的研究中，研究小组发现阻断PI3K可以抑制乳酸——葡萄糖代谢的副产物．进一步的调查表明肿瘤细胞通过乳酸与巨噬细胞进行串话，它重新编程巨噬细胞以促进癌症的生长。

“虽然我们最初感到惊讶的是，在培养皿中，阻断pten缺陷癌细胞中的PI3K通路并没有杀死它们，但我们很快发现，它阻断了癌细胞通过乳酸教育巨噬细胞的能力。在这些促癌巨噬细胞中，被抑制的乳酸介导的交流开关被打开，因此它们具有增强的吞噬癌细胞的能力，”Patnaik说。

不幸的是，单独使用PI3K抑制剂是不够的，因为癌症已经找到了许多逃避免疫攻击和产生免疫抵抗的方法。因此，研究小组在PTEN/p53缺陷小鼠中测试了ADT和PI3K抑制的联合治疗，并观察到与在PTEN/p53缺陷小鼠中看到的类似的适度反应临床试验．这种不充分的反应是由表达pd -1的巨噬细胞的招募引起的，这些巨噬细胞可以抑制有效的抗肿瘤反应。

Wnt信号作为乳酸盐的驱动力

为了测试阻断PD-1是否能增加联合治疗的抗肿瘤效果，研究小组尝试添加PD-1阻滞剂。他们在小鼠中观察到，三联疗法显著提高了60%的反应率，但仍有40%的小鼠对该疗法产生耐药性。

为了确定为什么40%的病例对治疗仍有耐药性，研究小组进行了后续实验，发现Wnt/β-catenin通路的激活恢复了耐药病例的乳酸生成。

帕特奈克补充说:“这一切都归结于癌细胞在进化上具有保护乳酸的能力，这对巨噬细胞介导的抗癌免疫具有深远的影响。”“我们的研究结果证明了在PTEN缺陷癌症中破坏免疫代谢途径的重要性，为这些侵袭性癌症类型找到可持续的解决方案。”

Patnaik表示，PD-1阻滞剂与ADT和PI3K抑制剂的正确组合，可以在治疗侵袭性pten缺陷前列腺癌时取得更大的成功，这些前列腺癌对传统疗法没有反应。

一项1b期临床试验正在计划中，以测试PI3K/AKT通路阻断药物联合抗pd1药物治疗pten缺陷mCRPC患者的安全性和有效性。这种治疗对免疫细胞活性的影响将被研究。如果成功，该项目将为pten缺陷CRPC患者提供一种新的精准免疫治疗方案。

“这些发现为预防前列腺疾病提供了一个令人兴奋的新机会癌症细胞前列腺癌基金会执行副总裁兼首席科学官Howard R. Soule博士说。“PCF赞扬帕特奈克博士和研究团队的成就，并自豪地支持他们的工作，使我们更接近消除前列腺死亡和痛苦的使命癌症．"