肥胖治疗可以在不需要手术或恶心的情况下显著减轻体重

想象一下，不用动刀就能获得胃分流手术的好处——一种新型化合物可以做到这一点。在实验动物身上，这些潜在的治疗方法可以显著降低体重和血糖。这种可注射的化合物还避免了目前减肥药和糖尿病药物常见的恶心和呕吐的副作用。现在，科学家们报告说，这种新的治疗方法不仅减少了饮食，还促进了卡路里的燃烧。

研究人员将在今天的美国化学学会春季会议上公布他们的研究结果。ACS 2023年春季是一个混合会议，将于3月26日至30日在虚拟和现场举行。

“在COVID-19大流行之前，肥胖和糖尿病是大流行，”罗伯特·多伊尔博士说主要调查人员他和克里斯蒂安·罗斯博士一起参与了这个项目“这是一个巨大的问题，而且预计只会变得更糟。”

胃分流术及相关手术，统称为减肥手术，提供一种解决方案，通常会导致持久的体重减轻，甚至糖尿病缓解。但这些手术有风险，并不适合所有人，全球数亿肥胖或糖尿病患者中的许多人也无法接受。多伊尔说，作为一种替代方法，他们可以用维生素a来解决代谢问题药物这复制了手术的长期好处。

这些好处与搭桥手术后肠道某些激素分泌水平的变化有关，包括胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)和肽YY (PYY)，它们发出饱腹感、抑制食欲和使血糖正常化的信号。目前旨在复制这一效果的药物主要是激活细胞受体胰和大脑中GLP-1的含量这种方法在减肥和治疗2型糖尿病方面取得了巨大成功，最近几个月吸引了许多名人在社交媒体上发帖。但多伊尔说，许多人无法忍受药物的副作用。“在一年内，80%到90%开始服用这些药物的人不再服用它们。”Doyle就职于雪城大学和纽约州立大学北部医科大学，Roth就职于西雅图儿童研究所。

为了解决这一缺陷，各种研究人员设计了与多种肠道激素受体相互作用的其他治疗方法。例如，Doyle的团队创造了一种肽，可以激活PYY的两个受体，以及GLP-1的受体。这种化合物被称为GEP44，能使肥胖的老鼠比正常情况下少吃80%。在一项为期16天的研究结束时，他们的体重平均下降了12%。这是用利拉鲁肽(liraglutide)治疗的大鼠损失的三倍多。利拉鲁肽是一种注射药物，只激活GLP-1受体，被美国食品和药物管理局(fda)批准用于治疗肥胖。与利拉鲁肽相比，在大鼠和鼩鼱(一种与大鼠不同的哺乳动物，能够呕吐)身上进行的GEP44测试显示没有恶心或呕吐的迹象，这可能是因为激活多个受体可能会取消驱动这些症状的细胞内信号通路，Doyle说。

在最新的研究结果中，他的团队现在报告说，由GEP44引起的体重减轻不仅可以追溯到减少饮食，还可以追溯到更高的能量消耗，其形式可以是增加运动、心率或体温。

GEP44在体内的半衰期只有一个小时左右，但Doyle的团队刚刚设计了一种半衰期长得多的肽。这意味着每周只需注射一次或两次，而不是一天多次。多伊尔说，研究人员现在报告说，用这种新一代化合物治疗的大鼠即使在治疗结束后也能保持新的、更苗条的体型，这通常不是目前批准的药物的情况。

但减肥并不是肽治疗的唯一好处。它们也会减少血糖将葡萄糖拉入肌肉组织在美国，它可以被用作燃料，并通过将胰腺中的某些细胞转化为产生胰岛素的细胞，帮助替代那些被糖尿病损伤的细胞。还有另一个好处:宾夕法尼亚大学的道尔和希斯·施密特博士最近报告说，GEP44减少了大鼠对芬太尼等阿片类药物的渴望。多伊尔说，如果这也适用于人类，它可以帮助瘾君子戒掉非法毒品或防止毒瘾复发。

研究人员已经为他们的化合物申请了专利，并计划在灵长类动物身上测试他们的肽。他们还将研究这些治疗方法如何改变基因表达和重新连接大脑，以及这对这些化合物以及其他类型的药物意味着什么。

多伊尔说:“很长一段时间以来，我们认为不能将减肥与恶心和呕吐分开，因为它们与大脑的同一部分有关。”但研究人员现在已经将这两种途径分离开来，这对导致类似副作用的化疗也有影响。“如果我们能保持化疗药物的好处，但告诉导致呕吐和恶心的大脑部分停止它，会怎么样?”然后我们可以给病人更高的剂量，这样他们就会有更好的预后，他们在接受化疗时也会有更好的生活质量，”他说。