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修剪太多:一项新的研究揭示了神经退行性变是如何在大脑中发生的

修剪太多:一项新的研究揭示了神经退行性变是如何在大脑中发生的
信贷:细胞(2023)。DOI: 10.1016 / j.cell.2023.02.023

就像修剪树木有助于促进正常生长一样,大脑使用突触修剪来消除细胞之间不必要的连接。然而,当这个发生在幼儿期和成年期之间的正常过程没有正确停止时,大脑就会失去太多的连接,包括重要的连接。由于过度修剪,一些脑细胞死亡,另一些则引起炎症,导致运动、思考和学习方面的问题。

在最近发表的一项开创性研究中,麦吉尔大学健康中心研究所(RI-MUHC)和犹太总医院戴维斯夫人研究所(LDI)的研究小组研究了这一错误过程是如何发生的。

通过检查三种特定组蛋白的发育后果(H3.3G34R, V和W),由RI-MUHC的Nada Jabado博士和Livia Garzia博士领导的研究人员,以及LDI的Claudia Kleinman博士,揭示了导致严重神经发育综合征的遗传机制。具体来说,他们发现了大脑是如何在这些生殖细胞突变引起的疾病中受损的,这些突变存在于生殖细胞中,并融入到每个细胞的DNA中。

他们的研究结果发表在该杂志上细胞这项研究不仅可以帮助科学家找到治疗这些疾病的新方法,还可以为研究其他涉及脑细胞丢失和损伤的神经系统疾病提供线索比如阿尔茨海默氏症,以及被怀疑过度修剪的疾病,比如精神分裂症。

“神经元是无法替代的。找到可能影响它们的机制很重要,也为迫切需要的治疗干预打开了大门,既可以在神经元损失变得重要之前抑制炎症;以及长期控制疾病,”RI-MUHC儿童健康与人类发展项目的高级科学家、麦吉尔大学儿科教授贾巴多博士说。bob电竞

“随着年龄的增长,神经退行性变是我们面临的主要问题之一,”麦吉尔大学人类遗传学副教授、LDI首席研究员克莱曼博士补充道。“任何新的见解都是受欢迎的,因为需求巨大,我们的发现可能会对这个毁灭性的问题有新的认识。”

持久而不是短暂的修剪

这项研究表明,组蛋白基因的特定突变导致染色质(DNA和蛋白质的混合物,形成染色体)特定区域的“信标”表达减少。这些信标通常会招募DNMT3A,这是一种可以根据沉积区域沉默或激活基因的酶。它们的减少使得基因继续产生蛋白质的过程。因此,本应停止的修剪仍在继续,造成脑损伤。

“我们知道,严重的神经发育综合征,与大脑较小、行走困难、饮食和说话困难以及学习困难有关,是由组蛋白中的某些种系突变引起的,”RI-MUHC癌症研究项目的科学家、麦吉尔大学外科学系助理教授Livia Garzia博士解释说。“在这项研究中,我们展示了当组蛋白不能正常工作时,会发生什么,让大脑产生更多的炎症蛋白,导致进行性神经退行性疾病。”

这一切都始于两个病人

贾巴多博士的团队发现了一名患者H3.3G34R的种系突变(不是遗传自父母)。该患者与另一名H3.3G34V突变患者具有共同特征。两例患者从出生起就有严重的神经发育迟缓,在出生后发育过程中恶化。在2岁时,他们也有严重的生长迟缓和小头畸形。

“这两名患者都有其他临床症状,如喂养困难,重复的手部运动和耐药性癫痫,他们都不能走路或说话,这表明H3.3G34R/V种系严重损害了他们的大脑发育和神经认知功能,”贾巴多博士解释说,他也是蒙特利尔儿童医院的儿科血液肿瘤学家。“然而,患者G34R表现出明显的发育退化,表现为坐力丧失,社交能力下降。”

每个突变都有不同的观察结果

了解H3.3G34的发展后果在美国,研究人员使用胚胎编辑技术改造了G34R、V和W突变的小鼠。

在研究文章中,研究人员报告说,神经损伤在小鼠的青春期和成年早期表现出来,并随着年龄的增长逐渐恶化。他们还指出,G34R、V和W突变从根本上以令人惊讶的不同方式影响大脑发育。例如:

  • G34R突变影响的组织来源与G34W不同。
  • G34R小鼠表现出严重的神经系统改变,而G34W小鼠有膀胱、输尿管生殖器缺陷和病态肥胖。
  • G34R小鼠表现出运动功能受损,而G34W小鼠则没有。
  • 共济失调是一种由于肌肉控制不良而影响协调、平衡和语言能力的疾病,严重影响了G34R小鼠并导致它们死亡。它确实在一定程度上影响了G34V小鼠,但在G34W模型中不存在。
  • G34R突变和G34V(不包括G34W)可诱发进行性小头畸形。

Jabado博士说:“在我们的调查中,我们能够检测到H3.3G34R、V和W突变体的显著发育差异,这让人想起在h3.3 g34突变疾病患者中观察到的特异性。”“我们在发育中的大脑中阐明了g34r介导的表观遗传失调,这可能是这种突变所特有的神经缺陷的潜在原因。”

从基因到表型的完整故事

该研究团队因其在癌症和脑肿瘤方面的工作而闻名于世,特别是在组蛋白基因突变方面,正是在这种背景下,他们最初在实验室中研究H3.3G34突变。有一次,他们偶然发现老鼠表现出特定突变体的神经退行性变的表型(一组特征),并发现了患有这种疾病的患者都有类似的症状

“基于这种表型的严重和引人注目,我们不能放手。此外,这种突变也可能发生在种系中,严重影响儿童并否定他们的未来,这是向前迈进的主要动力,”贾巴多博士解释道。

贾巴多博士实验室的研究生西马·卡扎伊(Sima Khazei)在这一进展中发挥了关键作用。凭借勤奋、敏锐和毅力,她带领团队试图理解为什么他们会看到这种表型。答案来了,当每个医生。贾巴多、加尔齐亚和克莱曼,以及第一批合著者西玛·哈扎伊、卡罗尔·CL·陈和奥古斯托·法里亚·安德拉德——每个人都提供了一块拼图,验证了数据,使这一连串事件变得真实,并可能适用于其他地方。

“我们为这项工作感到自豪,不仅因为这些发现,还因为我们用来揭示疾病机制的方法和我们为科学界提供的工具,这两者都是有价值的,可以应用于研究几种类型的疾病克莱曼博士说。

更多信息:Sima Khazaei等人,H3.3G34中的单一替代改变DNMT3A招募导致进行性神经退行性变,细胞(2023)。DOI: 10.1016 / j.cell.2023.02.023

期刊信息: 细胞

引用:过多的修剪:一项新的研究阐明了神经退行性变如何在大脑中发生(2023,3月23日)检索2023年3月23日从//www.pyrotek-europe.com/news/2023-03-pruning-neurodegeneration-brain.html
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