科学家们确定了导致Sotorasib治疗肺癌耐药的机制

根据西班牙医学肿瘤学会(SEOM)最近发布的数据，到2023年，西班牙将诊断出3万多例肺癌新病例，使其成为该国第二大最常见的癌症类型。除了它的高患病率，它的5年生存率是所有癌症中最低的之一。事实上，肺癌是迄今为止最致命的癌症——在2021年造成了2.2万多人死亡。

针对每种类型肿瘤的特定生物学的个性化治疗是肿瘤治疗的重大进步之一癌症研究近几十年来，它们的成功是因为它们特异性地作用于与植物生长和生存有关的基因和蛋白质癌症细胞。鉴于KRAS基因在四分之一的肺癌中发生突变，针对这种突变基因的个性化治疗将是肺癌治疗的一个突破肺癌病人。

事实上，2021年是肺癌治疗方法的重要一年，因为第一个个性化药物(Sotorasib)，针对肺癌中最常见的KRAS突变，这是吸烟的直接后果，已在美国获得批准。具体而言，Sotorasib抑制突变体KRASG^{12 c}同种型。在西班牙，每年约有3000名新诊断患者可从索托拉西布中受益。

然而，大多数患者很快就对这种药物产生耐药性，治疗不再有效。来自癌症研究中心(CSIC-University)的Matthias Drosten领导的小组正在研究对Sotorasib的耐药性是如何产生的，以制定更好的预防策略。

该小组使用转基因小鼠模型，其KRAS和其他突变基因的突变引发了与人类类似的侵袭性肿瘤的发展。Matthias Drosten说:“我们已经发现，治疗这些肿瘤的最佳策略之一是抑制KRAS，因为在第二个小鼠模型中，我们发现当突变的KRAS基因完全消除时，所有病例的肿瘤都在消退和治愈。”

肿瘤适应这种药物

已经证明，耐药的发生是因为肿瘤可以迅速适应抑制剂的存在。治疗无效是因为肺肿瘤细胞对治疗的反应增加了KRAS基因的拷贝。

此外，本研究还发现了解释耐药性和药物活性下降的第二个原因:转录程序被激活(允许DNA转化为RNA)，从而增加了药物的化学修饰。

“在小鼠身上研究的这些机制，”玛丽娜Salmón说，“CNIO实验肿瘤学组的研究员和这项研究的第一作者，也存在于一些人类肿瘤中。因此，这项研究的结果可能有助于确定适合每个患者的新治疗形式。”

走向新的个性化治疗

这项研究为基于以下证据设计新的个性化治疗方法打开了大门。一方面，研究人员发现，具有基因扩增的肿瘤细胞在不再接触抑制剂时会失去适应度，这可能有助于确定新的治疗指南。另一方面，其他药物可以靶向其他分子，如NF-kB和STAT3蛋白，在本研究中也被确定为肺耐药的可能介质肿瘤细胞。

如果通过NF-kB和STAT3检测到耐药，针对这些分子的抑制剂可能有效逆转耐药。

随着多种耐药机制的确定，对治疗无反应的KRAS突变肺癌患者将需要进行个人分析，以检测细胞产生了何种类型的耐药，以便量身定制治疗。

这项研究带来的另一个挑战，将有助于提高肺癌的生存率，将是开发一种类似于从癌细胞中完全消除KRAS癌基因的治疗方法。

简而言之，Drosten指出，“这项研究应该鼓励其他研究人员和制药业继续开发针对KRAS的新疗法。”

这项研究发表在临床研究杂志．