科学家发现寻找骨髓瘤药物的新线索

一种参与脂肪运输和代谢的分子是恶性血癌多发性骨髓瘤进展的关键，研究人员今天在《美国医学杂志》上报道eLife．

这种分子被称为脂肪酸结合蛋白5 (FABP5)，可以作为一种标记，帮助医生识别患有更严重形式的糖尿病的人骨髓瘤这可能代表了多发性骨髓瘤治疗的新靶点，这是迫切需要的。

多发性骨髓瘤大约占血癌的10%，只有大约一半的患者能活过5年。尽管骨髓瘤患者的治疗方法在过去二十年中有了很大的改善，但这种疾病仍然无法治愈，大多数患者最终都会复发。

“尽管最近的研究发现骨髓瘤细胞摄取和运输脂肪酸美国斯卡伯勒MaineHealth研究所的副研究员玛丽亚·法雷尔说:“在美国，很少有专门针对骨髓瘤细胞代谢分子的治疗方法。”“我们想研究骨髓瘤细胞中脂肪酸结合蛋白的促癌潜力，以确定这是否可以成为治疗的有效靶点。”

研究小组通过观察每种类型的脂肪酸结合蛋白(FABP)的相对数量，开始了对多发性骨髓瘤细胞系的研究。他们发现FABP5在小鼠和人类骨髓瘤细胞中都是最丰富的形式，并且人类骨髓瘤细胞系预测它们的生存强烈依赖FABP5。

基于这些发现，研究小组使用了两种方法来探索FABP家族在骨髓瘤细胞中的功能;在一个实验中，他们设计细胞缺乏FABP5，在第二个实验中，他们用两种已知能阻断FABP活性的药物治疗骨髓瘤细胞。这些研究表明，阻断FABP家族成员的活性会阻碍骨髓瘤细胞的生长。相比之下，用抗fabp药物治疗的非癌细胞受到的影响要小得多。

为了揭示FABPs如何影响骨髓瘤细胞生长，研究小组研究了FABPs被阻断的骨髓瘤细胞中基因活性和蛋白质生成的变化。他们在细胞中发现了FABP的许多影响，但最值得注意的是，他们观察到，当FABP蛋白被阻断时，癌细胞使用的关键生存途径Myc通路就会减少。这表明Myc通路可能是FABPs帮助肿瘤存活的一种方式。

为了了解FABP5是否与骨髓瘤患者的肿瘤进展有关，研究小组回顾性分析了来自多发性骨髓瘤研究基金会的compass℠研究的779名骨髓瘤患者的数据。他们发现骨髓瘤患者的FABP5平均表达量最高;FABP6、FABP4和FABP3中度表达，其他FABP亚型基本无表达。总体而言，骨髓瘤细胞中FABP5含量较高的患者发生骨髓瘤的时间明显较短疾病进展总生存期更短。

此外，他们对414例新诊断骨髓瘤患者的回顾性分析显示，预后较差的高危骨髓瘤患者FABP5水平较高基因表达比那些预后更好的患者。最后，与新诊断的患者相比，FABP5在复发患者中的表达增加。

综上所述，这些研究表明，与FABP5低表达的患者相比，骨髓瘤细胞中高含量FABP5的患者疾病进展的几率高出64%，死亡风险增加两倍。

他们还发现，尽管FABP5在脂质代谢中有已知的作用，但与骨髓瘤进展和生存的关系不受患者体重指数(BMI)的影响，这表明它可能是所有患者骨髓瘤风险的有力标志，而不仅仅是那些风险可能因肥胖而增加的患者。

“总的来说，我们发现阻断FABPs可以阻止骨髓瘤细胞的生长，主要是通过减缓其生长速度细胞的扩散。我们很高兴地看到，临床数据集也表明，表达高FABP5的肿瘤比表达低FABP5的肿瘤更具侵袭性，使其成为新的骨髓瘤治疗的关键靶分子，”MaineHealth研究所的高级作者、塔夫茨大学医学院副教授Michaela Reagan总结道。

“下一步是努力更好地了解现有fabp阻断药物在小鼠骨髓瘤模型中的活性和安全性，这样我们就可以设计和开发最佳的候选药物进行临床试验。”