科学家们对加剧帕金森氏症进展的两种蛋白质有了新的认识
两种蛋白质可能与帕金森病的进展密切相关。帕金森病是一种无情的、致残的神经退行性疾病,影响着世界各地数百万人。
科学家们正在竞相寻找有关这种疾病的新线索。随着全球人口不可阻挡的老龄化,这种疾病的患病率正在上升。大多数病例发生在60岁之后,但估计有5%至10%是50岁之前发生的疾病的早期发病形式。这些病例经常(但不完全)与遗传突变有关,从一代传给下一代。
帕金森氏症的特点是大脑基底神经节退化和缺乏重要的神经递质多巴胺。震颤是该疾病的典型症状,肌肉僵硬,步态缓慢,不精确。与这些症状一样严重的是,患者还会受到一系列复杂而不同的非运动症状的进一步影响,这些症状会极大地影响他们的生活质量。
抑郁,焦虑,冷漠,幻觉,便秘,睡眠障碍帕金森氏症基金会(Parkinson's Foundation)是美国一家非营利组织,为患者及其家属提供信息资源。该基金会认为,帕金森病、嗅觉丧失以及各种认知障碍会使患者应对这种情况的能力复杂化。
一项新的研究聚焦于导致这种疾病的关键分子机制,阐明了加剧这种疾病进展的一对蛋白质之间的联系。
加里·p·h·何博士和波士顿布里格姆妇女医院安·罗姆尼神经疾病中心的同事们已经确定了这些蛋白质为synaptotagmin-11-Syt11-andα-突触核蛋白,通常被写成α-synuclein。Ho和他的同事们发现,这种变异配对可能有助于该疾病的标志性细胞病理学。
这项新研究揭开了α-突触核蛋白(大脑中帕金森病的核心驱动因素)和Syt11之间的生化联系,并可能解释为什么Syt11以前与这种疾病有关,但直到现在它的作用仍未明确。对Syt11与α-synuclein串联活性的新深入研究微调了对Syt11的科学理解。
“我们调查了这两种蛋白质是否有联系,”该研究的第一作者Ho写道科学的信号.“我们发现Syt11在小鼠和人类脑组织中棕榈酰化,在培养中也是如此大脑皮层神经元这种对Syt11的修饰破坏了神经元中的α-突触核蛋白稳态。”
棕榈酰化是脂肪酸(如棕榈酸)与半胱氨酸(很少与丝氨酸和苏氨酸)的共价结合。在这项研究中,Ho和同事们发现棕榈酰化作用影响了Syt11上的两个半胱氨酸残基,这导致蛋白质移动到神经元细胞膜内无法降解的区域。额外的实验表明,Syt11的棕榈酰化破坏了神经元中α-突触核蛋白的调节,并增加了聚集倾向,疾病相关形式的α-突触核蛋白的丰度。
“在神经元中,Syt11的棕榈酰化增加了其丰度,并增强了α-突触核蛋白与细胞膜的结合,”Ho补充道。“结果,α-突触核蛋白的生理性四聚体形式的丰度降低,其聚集倾向的单体形式的丰度增加。”
在这项研究中,何和他的合作者研究了来自帕金森动物模型和人类捐赠者的脑组织。根据该研究的数据,这两种有害蛋白质的影响“在小鼠的初级神经元以及来自健康捐赠者和家族性帕金森病患者的细胞的神经元中”可见科学的信号.
虽然这项研究为了解帕金森氏症的分子机制打开了一扇新的窗口,但这种毁灭性疾病的原因仍然难以捉摸,也没有治愈方法。这种神经退行性疾病可能有少数人的家族根源,他们的诊断可以用基因突变来解释。对于大多数人来说,这种疾病出现的原因并不明显,尽管科学家们认为接触杀虫剂或除草剂可能是原因之一。
近年来的一系列研究在理解这种疾病的核心机制和遗传风险因素方面取得了长足的进展。例如,全基因组关联研究已经将编码Syt11的基因与患帕金森病的高风险联系起来。
现在,波士顿团队,所有的同事都在Dennis Selkoe博士的实验室,通过展示这两种蛋白质是如何相互连接的,已经将Syt11和α-synuclein之间的联系迈出了诱人的一步。
根据总部设在迈阿密和纽约市的帕金森基金会(Parkinson’s Foundation)的数据,全球有超过1000万人患有帕金森病。治疗这种疾病的主要药物是左旋多巴,用于治疗这种疾病的运动症状。神经元处理药物以补充缺失的多巴胺。其他药物,如卡比多巴,有助于在无情的疾病进展中支持大脑。
与此同时,Ho和他的同事们认为,他们的研究为帕金森病的整体理解增加了一个新的维度。Ho总结说:“这项工作开始使Syt11在疾病中的作用机制变得清晰,并进一步证明棕榈酰化影响[α-synuclein]生物学中的多种途径。”
更多信息:Gary P. H. Ho等人,帕金森病相关蛋白synaptotagmin-11的棕榈酰化与α-突触核蛋白稳态相关,科学的信号(2023)。DOI: 10.1126 / scisignal.add7220
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