研究小组发现TKI癌症药物如何引起炎症副作用

酪氨酸激酶抑制剂是一种靶向癌症药物，可以攻击特定类型的癌细胞并阻止它们繁殖。尽管这些被称为TKIs的抑制剂在对抗某些癌症方面非常有用，但它们也会引起严重的炎症副作用，限制了它们的使用。一个日本研究小组发现了引起这种炎症的潜在机制。

“这项研究揭示了TKIs引起的潜在机制炎症，因此提供分子基础这对于克服炎症的副作用至关重要，”东北大学药科研究生院健康化学实验室教授Atsushi Matsuzawa说。

该团队的研究结果发表在免疫学杂志．

这些TKIs是必需的抗癌药物。然而，TKIs的使用经常引发体内炎症，如肺部疾病间质性肺炎。从他们早期的研究中，研究小组了解到一种具有代表性的TKI药物吉非替尼(GF)会导致肺部炎症。GF是一种有用的癌症药物，用于治疗某些乳腺癌、肺癌和其他癌症。它的工作原理是针对表皮生长因子受体。

当GF被用于治疗癌症时，它也会通过NLRP3引起患者肺部的炎症inflammasome．NLRP3炎性小体是身体的一部分免疫系统在先天免疫中起着重要作用。但是当NLRP3炎症小体被不恰当地激活时，它会导致各种炎症性疾病的发展。

到目前为止，科学家们还没有完全理解NLRP3炎症小体被激活的原因，但证据似乎指向了这一点线粒体功能障碍．当线粒体健康时，它们就像电池一样工作，在身体细胞中产生能量。线粒体功能障碍是指线粒体因疾病而不能正常工作。

在他们早期的研究中，研究小组了解到，GF通过线粒体损伤激活NLRP3炎性小体，导致患者发生间质性肺炎。然而，他们还不清楚GF是如何启动线粒体损伤的，以及其他TKIs是否也具有这种机制。

为了进行研究，研究小组观察了酪氨酸激酶，这些酶在细胞的许多功能中起着“开”和“关”的作用。他们专门研究了Src家族激酶，称为SFKs。SFKs是调节许多细胞过程的非受体酪氨酸激酶。人类基因组中有11种SFKs。

其中一些SFKs位于线粒体中，它们在线粒体的功能中起着至关重要的作用。研究小组发现，他们测试的所有TKIs都抑制了线粒体中skf的激酶活性，而skf与NLRP3炎性小体有关。

该团队对他们测试的TKIs进行了全面分析，揭示了这些TKIs具有强大的激动剂作用。此外，研究小组还观察到可能导致副作用的脱靶活动。“作为一项重要的发现，我们测试的所有TKIs对线粒体SFKs都有共同的脱靶活性。因此，阻断TKIs进入线粒体是预防炎症的好方法，”Matsuzawa说。

他们还指出，其他不影响线粒体SFKs活性的TKIs可能会克服基于炎症的副作用。作为另一种方法，当NLRP3炎症小体的有效抑制剂被开发出来时，与NLRP3抑制剂同时施用TKIs可以抵消副作用。该团队的结果为NLRP3炎症小体和SFKs的生物学和临床意义提供了深入的见解。

展望未来，该团队的下一步是提出一种新的方法来避免TKIs的炎症性副作用。他们希望引领开发新的不会引发炎症的TKIs。