研究揭示了急性白血病患者对新药耐药的原因

丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)和其他研究中心的研究人员在该杂志上发表的两项新研究报告中称，一种新的靶向药物不仅缓解了一种常见形式的白血病患者，还诱导癌细胞揭示了它们抵抗药物的计划之一自然．

其中一篇论文介绍了一项临床试验的结果，其中大约40%的人病人急性白血病亚型有完全的反应-所有癌症的迹象消失药物revumenib。另一篇论文揭示了一种分子反作用白血病细胞来回避药物，重新成长。

研究人员说，这些论文指出了以revumenib为例的靶向治疗急性白血病的前景，以及通过阻断耐药机制的药物扩大其益处的潜力。

Dana-Farber/Boston儿童癌症和血液疾病中心主席、revumenib耐药论文的共同高级作者Scott Armstrong医学博士说:“这项研究涉及的两种遗传亚型的急性白血病占儿童和成人急性髓系白血病(AML)病例的约40%。”“它们是由MLL1基因的重排或NPM1基因的突变驱动的。这两种类型都依赖于一种叫做menin的蛋白质来维持它们的生长。”

第一个新的自然研究报告了一项针对menin的药物revumenib的I/II期临床试验，在68名急性白血病患者中进行，这些患者对其他治疗无效。这项被称为augt -101研究的试验发现，在60名可以评估的患者中，53%的人对药物有反应，30%的人完全缓解。

阿姆斯特朗说:“对于已经接受过多次治疗的急性白血病患者来说，这是一个非常令人鼓舞的结果。”“然而，在第二个治疗周期后，一些患者确实对revumenib产生了耐药性。”

在他们的后续研究中，阿姆斯特朗和他的同事们寻找了这种阻力的来源。

Menin是细胞开启和关闭基因活性的“表观遗传”机制的关键部分。它与染色质(细胞核内DNA和蛋白质的编织)结合，并召唤大的蛋白质复合物加入它。这些复合物会收紧或放松DNA线圈，改变该部位基因的活性水平。这些复合物中的关键蛋白质之一是MLL1, MLL1基因的产物。

“Revumenib含有一种小分子，可以抑制menin和MLL1的相互作用，”Armstrong说。AUGMENT试验表明，它可以在很大比例的患者中产生缓解。”

当阿姆斯特朗和他的同事分析一些对revumenib产生耐药性的患者的骨髓样本时，他们发现许多患者的MEN1基因发生了突变，menin蛋白就是由这种基因产生的。这种突变导致了一种变形的menin，它不能很好地与revumenib结合，但与MLL1一样牢固地结合。当menin和MLL1重新相互作用时，白血病细胞重新生长。

阿姆斯特朗说，这一发现“在患者中提供了正式的证据，证明menin本身是治疗AML两种基因亚型的有效靶点。”

在某种意义上，revumenib就像白血病细胞上的一种说实话血清:通过将细胞置于压力之下，促使它们泄露它们的生存策略之一。阿姆斯特朗说:“为了生存，细胞经历了这么多麻烦来变异MEN1，这一事实强烈地表明，我们击中了细胞真正依赖的目标。”

他继续说，revumenib能够对白血病细胞施加压力，使其产生突变以保持存活，这证明了这种药物的有效性。“这是第一次有一种针对染色质结合蛋白复合物的药物被证明对人类患者的癌症有这种程度的压力。”

通过追踪MEN1和其他基因突变在急性心肌梗死患者中的发展白血病阿姆斯特朗说，在美国，医生可能能够识别出复发的高风险患者。这样的病人可能会从进一步的治疗中获益。MEN1突变作为一种耐药机制的发现表明，专门针对menin或其他染色质相关蛋白的新药可以预防或延迟revumenib耐药，或治疗已经对该药物产生耐药性的患者。

“看到阿姆斯特朗医生的工作被优雅地应用到病人的诊所中，包括一些在丹娜-法伯的病人，他们在可怕的情况下有戏剧性的反应，这在个人和专业上都是非常令人满意的，”丹娜-法伯的理查德·斯通医学博士说，他是这两本书的合著者自然研究。“我们现在已经准备好通过指挥来扩大这些结果的影响临床试验将revumenib与标准化疗以及新型药物结合，这也是基于Armstrong博士所做的大部分临床前工作。”