VCP / p97 KRAS-mutant胰腺癌的治疗目标

新的研究论文,题为“VCP / p97多向性的蛋白DNA损伤反应和proteostasis的监管机构,是一个潜在的治疗目标KRAS-mutant胰腺癌,”发表在基因与癌症2023年3月10日。

研究人员最近表明,蛋白质参与DNA损伤反应(DDR)的关键KRAS-mutant胰腺导管腺癌(PDAC)细胞生长体外。CRISPR-Cas9库,使这些关键蛋白的识别包含DDR-related有限表示基因。在最近的研究中,研究人员从北卡罗莱纳大学教堂山分校进行了全面、DDR-focused CRISPR-Cas9屏幕功能丧失进一步调查DDR在这种情况下。

“我们的搜索是针对DDR蛋白质,源于我们之前这个途径的识别作为一种重要的机制PDAC生存,”研究人员编写。

这个屏幕识别valosin-containing蛋白质(VCP)作为一个重要基因KRAS-mutant PDAC细胞系。团队观察到基因和药物抑制VCP有限的细胞生长和诱导凋亡的死亡。解决VCP-dependent增长的基础,他们第一次评估的贡献VCP VCP DDR,发现损失的积累导致的DNA双链断裂。

接下来,他们在proteostasis解决它的作用,发现失去了VCP polyubiquitinated蛋白质的积累造成的。研究人员还发现,VCP自噬增加的损失。因此,研究小组推断抑制VCP和自噬可能是一个有效的组合。因此,他们发现VCP抑制自噬抑制剂氯喹的主体性。他们的结论是,并发目标的自噬可以增强VCP抑制剂的功效KRAS-mutant PDAC。

“我们发现VCP PDAC增长作为一种重要的蛋白质,通过监管proteostasis蛋白质降解。VCP有治疗潜力;然而,探索这种潜在的临床前研究仅限于VCPi cb - 5083的使用,”研究者总结说。