创造一种多功能疫苗，以应对多种形式的COVID-19

根据古代传说，赫拉克勒斯的12项任务之一是消灭九头怪物九头蛇。挑战是，当赫拉克勒斯用他的剑砍下一个怪物的头时，两个头会在原来的地方长出来。因此，他需要一个额外的武器，火炬，以击败他的敌人。

这一传奇与我们与SARS-Cov-2(导致COVID-19的病毒)长达三年且仍在继续的战斗有相似之处。每当科学家们认为他们已经抑制了一种病毒株——无论是α、β、δ还是欧米克隆——另一种变种或亚变种很快就会出现。

出于这个原因，麻省理工学院和其他机构的研究人员正在准备一种对抗病毒a的新策略新型疫苗与目前使用的疫苗不同，这种疫苗有可能抵消这种疾病的所有变体，它有一种被称为“泛变异”的特性，可以避免每次新病毒进入循环时都需要注射不同的加强疫苗。在3月9日发表在该杂志上的一篇论文中免疫学前沿该团队报告了在小鼠身上进行的实验，这些实验证明了疫苗在预防COVID-19感染死亡方面的有效性。

病毒疫苗通常通过使免疫系统暴露于一小部分病毒而起作用。这可以产生习得性反应，在人们暴露于实际病毒时保护他们。Moderna和辉瑞等公司生产的标准疫苗的前提是激活免疫系统释放中和抗体的部分。他们通过提供来做到这一点细胞带有指令(以mRNA分子的形式)来制造峰值蛋白质一种在COVID-19病毒表面发现的蛋白质，它的存在可以引发免疫反应。“这种方法的问题在于目标不断变化”——刺突蛋白本身在不同的病毒株中也会发生变化——“这会使疫苗失效，”麻省理工学院的大卫·吉福德教授说电气工程计算机科学和生物工程，以及《前沿》论文的合著者之一。

因此，他和他的同事们采取了不同的方法，为他们的疫苗选择了不同的靶点:激活免疫系统中释放“杀手”T细胞的部分，这些细胞会攻击被病毒感染的细胞。这种疫苗不能防止人们感染COVID-19，但可以防止他们病得很重或死亡。

这个团队(包括麻省理工学院、德克萨斯大学、波士顿大学、塔夫茨大学、马萨诸塞州总医院和Acuitas therapeutics的研究人员)的一项关键创新是将机器学习技术引入疫苗设计过程。这一过程的一个关键方面是确定SARS-Cov-2的哪些部分，哪些肽(构成蛋白质的氨基酸链)应该进入疫苗。这需要从病毒中的数千个多肽中筛选出30个左右应该被纳入。

但这一决定必须考虑到所谓的HLA分子——细胞表面的蛋白质片段，充当“广告牌”免疫细胞(缺乏x射线视觉)其他细胞内发生了什么。例如，特定蛋白质片段的显示可以表明某个细胞被SARS-Cov-2感染了，应该清除。

机器学习算法被用来解决一组复杂的“优化问题”，麻省理工学院电气工程和计算机科学系的博士生布兰登·卡特(Brandon Carter)指出，他是麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室(CSAIL)的附属机构，也是这篇新论文的主要作者。最重要的目标是选择存在于病毒所有变体中的肽，或“保守的”。但这些肽也需要与HLA分子相关联，这些分子有很高的可能性被显示出来，这样它们就可以提醒免疫系统．

卡特说:“你希望这种情况发生在尽可能多的人身上，以获得疫苗最大的人群覆盖率。”此外，你希望每个人都能多次接种疫苗，他补充说。“这意味着疫苗中的一种以上的肽预计会在每个人的HLA中显示出来。”实现这些不同的目标是一项可以通过机器学习工具大大加快的任务。

虽然这涉及到这个项目的理论终点，但最新的结果来自加尔维斯顿德克萨斯大学医学分部的合作者进行的实验，该实验显示，接种疫苗的小鼠有强烈的免疫反应。实验中的小鼠并没有死亡，而是被“人性化”了，这意味着它们体内发现了HLA分子人类细胞．“这项研究，”卡特说，“在一个活生生的系统中，一只真正的老鼠，证明了我们用机器学习设计的疫苗可以抵御COVID病毒。”吉福德将他们的工作描述为“第一个实验证据，证明以这种方式配制的疫苗是有效的。”

费城儿童医院(Children's Hospital bob电竞of Philadelphia)传染病科的儿科教授保罗·奥菲特(Paul Offit)认为研究结果令人鼓舞。Offit说:“很多人想知道未来会用什么方法来制造COVID-19疫苗。”“考虑到T细胞在预防严重的COVID-19方面至关重要，专注于诱导最广泛的T细胞反应的未来疫苗将是下一代疫苗的重要一步。”

在“下一代疫苗”问世之前，还需要进行更多的动物研究，最终还需要进行人体研究。吉福德说，在接种疫苗的小鼠中，24%的肺细胞是T细胞，这一事实“表明它们的免疫系统已准备好对抗病毒感染。”但他警告说，必须小心避免免疫反应过于强烈，以免造成肺损伤。

其他问题还有很多。t细胞疫苗是否应该代替标准的刺突蛋白疫苗，或者与之联合使用?吉福德说，虽然有可能通过加入t细胞成分来增强现有的疫苗，但“把两种物质放在一起可能不是严格意义上的相加，因为疫苗的一部分可能会掩盖另一部分。”

尽管如此，他和他的同事们认为，他们的t细胞疫苗有可能帮助免疫功能低下的人，这些人不能产生中和抗体，因此可能无法从传统的COVID疫苗中受益。他们的疫苗还可以缓解那些在首次感染后仍携带病毒的人的“长COVID”痛苦。

目前的流感疫苗背后的机制，就像目前的COVID-19疫苗一样，是诱导中和抗体，但这些疫苗并不总是对不同的流感毒株有效。卡特看到了基于t细胞反应的流感疫苗的潜力，“由于它们的泛方差，可能会被证明更有效，提供更广泛的覆盖范围。”

他认为，他们正在开发的方法也不仅仅局限于COVID-19或流感，因为它们有一天可能会应用于癌症。吉福德表示同意，他说t细胞疫苗-旨在最大限度地提高个体和最大数量个体的免疫保护-可能成为对抗癌症的关键资产。“这不在我们目前研究的范围内，”他说，“但这可能是未来工作的主题。”

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