研究指出治疗慢性移植排斥反应的新方法

匹兹堡大学的研究人员在肾移植小鼠模型中发现了一种驱动慢性器官移植失败的免疫细胞，并发现了可以通过靶向治疗来改善患者预后的途径。研究结果发表在《科学》杂志上科学免疫学纸。

“在实体器官移植中，如肾移植，一年的结果很好，因为我们有免疫抑制药物来处理急性排斥问题，”合著者Fadi Lakkis说，他是医学博士，皮特和UPMC的托马斯E.斯塔兹移植研究所的杰出教授，免疫学和医学教授，科学主任。

“但随着时间的推移，这些器官往往开始衰竭，因为一种较慢的排斥反应被称为慢性排斥反应，目前的药物似乎没有帮助。”了解这个问题是我们研究背后的动机。”

此前，Lakkis和他的同事们已经证明了一种叫做组织常驻记忆T细胞的免疫细胞驱动慢性排斥反应。像所有的记忆T细胞一样，这些常驻T细胞通过识别被称为抗原的特定识别特征来“记住”以前遇到的威胁。但与大多数在血液中循环的记忆T细胞不同，组织常驻记忆T细胞生活在器官内。

在这项新研究中，第一作者Roger Tieu博士，皮特大学医学科学家培训项目的学生，发现了两个因素，随着时间的推移，维持肾移植中的常驻记忆T细胞。首先是抗原本身——T细胞用来识别供体移植物为外来物的分子。因为常驻T细胞驻留在肾移植物中，它们经常暴露于这些抗原。第二个因素是细胞因子，或炎症信号蛋白，称为IL-15。

这个过程的关键是另一种免疫细胞叫做树突细胞它捕获抗原和IL-15，并将它们呈递给驻留记忆T细胞上的受体。

“树突细胞就像管弦乐队的指挥，”拉基斯说。“它们对于激活多种免疫细胞和协调免疫反应至关重要。”

当研究人员耗尽树突状细胞或阻断其呈递抗原或IL-15的能力时，他们发现常驻记忆T细胞的数量和功能下降。

“抗原和IL-15是T细胞维持所必需的，”合著者、皮特大学外科助理教授Martin Oberbarnscheidt医学博士说。“如果你移除其中任何一个，常驻记忆细胞的数量都会下降。在接受移植的患者中，将抗原去除是不可行的，因为它存在于整个供体器官中，但靶向IL-15在临床上是可翻译的。”

事实上，当研究人员用一种抗体阻断IL-15信号传导，阻止IL-15与T细胞上的受体结合时，他们发现小鼠肾受体的移植物存活时间大大延长。

研究人员希望这些发现可以为未来的发展奠定基础临床试验在移植患者中检测抗体以减少慢性排斥反应。阻断IL-15信号可以更精确地靶向移植物内的常驻记忆T细胞，同时最大限度地减少对全身其他T细胞的免疫抑制，这些T细胞对感染免疫很重要。

他说:“在我的医学院训练中，我有幸与移植病人一起工作。“我很高兴我们的工作有可能从实验室转化为临床，目标是减轻慢性排斥反应，提高患者的生活质量。”