脑穿透候选药物被发现对致命脑炎病毒有效

由威斯康星大学麦迪逊分校药学院的研究人员设计和合成的一种新的抗病毒化合物在老鼠身上对两种对人类有害的破坏性脑炎病毒非常有效。

威斯康星大学麦迪逊分校的研究人员与路易斯维尔大学的细胞病毒学家和田纳西大学健康科学中心进行动物功效研究的研究人员合作，开发了一种名为BDGR-49的喹唑啉酮化合物。这个多学科研究小组发现，BDGR-49可以保护感染了致命的东部马脑炎的小鼠病毒(EEEV)或委内瑞拉马脑炎病毒(VEEV)。

研究人员在4月12日发表的一项研究中描述了BDGR-49及其对小鼠模型中EEEV或VEEV致命感染的功效科学转化医学．

“跨学科和能力的合作是这一发现的关键，”詹妮弗·e·戈尔登说，她是威斯康星大学麦迪逊分校的药学教授和合成药物化学家，领导了这项发现和优化工作。UTHSC教授科琳·琼森(Colleen Jonsson)在老鼠身上测试了这种化合物。路易斯维尔预测医学中心(Louisville's Center for Predictive Medicine)的微生物学和免疫学教授钟东勋(Donghoon Chung)进行了进一步的病毒学研究。

研究小组发现BDGR-49能有效抑制EEEV和VEEV，并且在小鼠中耐受性良好。该化合物对感染eeev的动物具有明显的保护作用。同时，它不仅对感染veev的小鼠具有充分的保护作用，而且在感染数天后也可作为治疗性治疗。

“多年来，我们一直在研究一种不同的化合物结构，”戈登说。“从早期工作中出现的化合物对于理解如何构建更好的抗病毒化合物类，对VEEV和eeev有效至关重要，最终为设计和发现BDGR-49提供了路线图。”

这种抗病毒化合物的一个重要特征是它能够进入这些病毒造成损害的大脑，而其他关键属性包括与戈登和她的合作者开发的早期原型相比，它具有更好的稳定性、效力和功效。根据耐药性研究，BDGR-49有效地阻止这些病毒自我复制，这意味着它通过破坏复制所需的病毒机制来起作用。

马脑炎病毒被归类为新世界甲病毒，通过蚊子叮咬传播，可感染大脑，对人类和马造成神经系统影响、严重疾病和死亡。目前还没有fda批准的疫苗或治疗方法专门用于预防或治疗人类甲病毒感染。

eev感染的症状包括发烧、头痛、发冷和呕吐。严重感染可导致癫痫发作、昏迷和死亡。大约三分之一因eev感染而患脑炎(脑部炎症)的人死亡，许多康复的人遭受永久性的神经系统影响。

尽管东部马脑炎的爆发很少见，在美国平均每年有11例，但2019年，在9个州爆发的疫情导致38例确诊病例，19例死亡，幸存者受到神经系统影响。

委内瑞拉马脑炎的死亡率要低得多，为1%，但疫情可影响数千人，最常发生在中美洲和南美洲。而虫咬作为这些感染的典型来源，人们还担心这些病毒可能被用作生物武器。

十多年来，该团队一直在开发和优化针对VEEV和EEEV的化学结构。Golden, Jonsson和Chung是UTHSC脑病阿尔法病毒治疗卓越中心的共同研究员。该中心的建立是为了改进在Golden实验室发现的早期小分子化合物的特性和活性，并将其开发成可用于人类研究的VEEV和EEEV的临床候选药物。

“我们的武器库中没有针对任何人类甲病毒的经批准的预防或治疗方案感染因此，我们的目标是开发一种针对VEEV和EEEV的药物，这种药物对人类安全有效，”戈登说。“虽然还有很多工作要做，但基于这种化合物的药物特性和防止动物死于这些感染的能力，BDGR-49的发现是实现这一目标的一项了不起的成就。”

该团队正在高级临床前研究中评估BDGR-49，同时扩大对其抗病毒特性的了解。由于EEEV和VEEV等RNA病毒容易发生突变，它们可能在没有任何警告的情况下进化成更具致命性或传染性的版本，从而导致广泛的感染。

戈尔登说:“至关重要的是，我们必须针对具有大流行潜力的病毒制定这些对策，这样我们才不会发现自己对疫情的爆发毫无准备。”“我们可以做得更好，我们打算在VEEV、EEEV和其他令人担忧的病毒方面尽可能广泛地利用这一发现。”