脑血管研究发现治疗中风的潜在新药靶点

根据威尔康奈尔医学院科学家领导的一项研究，中风会导致大脑中受影响的小血管的基因活动发生许多变化，这些变化可能是现有或未来药物的目标，以减轻脑损伤或改善中风的恢复。

在研究，这本书将于4月14日出版美国国家科学院院刊，研究人员在临床前模型中对基因活性变化进行了全面调查小血管在大脑后中风。将这些变化与已记录的变化进行比较中风患者他们对数百个与中风相关的基因进行了分类，这些基因可能与人类中风有关。

“我们的发现提供了一种方法知识库这提高了我们对中风的理解，并指出了特定的分子和途径，现在可以作为未来中风治疗的潜在目标进行研究，”该研究的资深作者、威尔康奈尔医学病理学和实验室医学助理教授、分子和转化血管研究实验室的首席研究员特蕾莎·桑切斯博士说。“人们也越来越多地认识到，血管疾病与认知功能障碍和痴呆有关，并有助于认知功能障碍和痴呆。本研究确定了与血管功能障碍相关的分子特征人类的大脑中风是导致痴呆的主要原因。”

中风一直是世界范围内死亡和长期残疾的主要原因。绝大多数中风是缺血性中风，涉及大脑血管中的血凝块。血流堵塞或严重减少会减少氧气和营养物质向下游脑细胞的输送，杀死或伤害它们，并引发炎症过程，从而导致进一步的损伤。

阻塞下游的小脑血管(或“脑微血管”)也会受到影响，它们的变化被认为进一步加剧了中风后的脑损伤。然而，这些微血管变化在技术上很难准确记录，因此没有像中风的其他方面那样得到很好的研究，也没有任何具体的治疗方法。

在这项新研究中，桑切斯博士和她的团队，包括共同第一作者桑切斯博士。Keri Callegari, Sabyasachi Dash和Hiroki Uchida使用了最新的优化方法，该方法最近由桑切斯实验室发表自然的协议，研究受中风影响的血管，以克服这些挑战。他们全面记录了中风后的变化基因活性在小鼠的大脑微血管系统中，并确定了在人类中风患者的研究中也看到的变化。

研究小组总共发现541个基因的活性在小鼠和人中风后的大脑微血管中发生了相似的变化。他们根据这些基因的功能作用和疾病联系将这些基因分组，确定了几个主要的簇。这些包括与一般炎症、脑炎症、血管疾病和导致大脑微血管渗漏的血管功能障碍类型相关的集群。这种渗漏意味着“血脑屏障”的削弱。血脑屏障是大脑微血管的细胞层，通过将循环血液的大多数成分挡在脑外来保护大脑。

“我们发现，中风后，一些会削弱血脑屏障的分子被上调，而另一些应该保护血脑屏障的分子被下调，”桑切斯博士说，他也是费尔家族脑与心智研究所(Feil Family Brain and Mind Research Institute)的神经科学助理教授。这与临床观察相一致血脑屏障中风后的干扰。”

分析还发现了控制鞘脂水平的基因正常活动的中断。这些与脂肪相关的分子大量参与调节血管，在中风、动脉粥样硬化和血管性痴呆中观察到它们正常工作的中断。研究小组发现，与脑组织相比，某些类型的鞘脂在脑血管中高度富集。此外，他们还发现了中风引起的脑微血管鞘脂的改变，以及控制这些脂类水平的关键分子的变化。这些新发现将使中风治疗的药理学靶向这些途径成为可能。

这项研究包括对中风后许多分子产生改变的“可药性”(drug - ggggability)或小分子药物靶向性的评估。事实上，候选药物已经瞄准了一些已识别的分子来治疗其他病理疾病，这可能有助于将这些药物重新用于治疗中风和痴呆症。

桑切斯博士和她的团队现在正在进行临床前实验，使用候选药物或遗传方法来逆转他们研究中发现的一些特定微血管变化，以调查这是否对中风患者有益。

“我们已经创建了这个知识平台，我们正在使用它，但我们也希望其他科学家能加入我们的努力，开发第一个针对微血管系统的治疗方法中风她说。