为什么这么多痴呆症治疗都失败了?质疑小鼠tau积累模型

迄今为止，对痴呆症有效治疗方法的探索只取得了令人失望的结果。最近许多候选药物针对tau蛋白，这种蛋白在患者的脑组织中聚集并形成缠结，75%的痴呆症都与之有关。虽然tau靶向药物在小鼠模型中看起来很有前景，但它们在临床试验中失败了。

最近的一项研究发表在分子神经退化波士顿儿童医院Judith Steen博士实验室的博士生Kathrin Wenger领导的这项研究提出了一个原因:现有的基于tau蛋白的小鼠模型与晚期有症状的人类tau蛋白病理不太吻合痴呆。

“我们不认为这些老鼠是正确的模型，”温格说。

跟踪tau动态

以前在F.M. Kirby神经生物学中心的Steen实验室的研究发现τ蛋白在阿尔茨海默病的发展过程中发生化学变化。在这项新研究中，温格和同事们分析了两种最常见的小鼠模型的大脑样本中聚集的tau蛋白。这些模型被称为P301S和P301L，是基于在患有糖尿病的患者中发现的tau基因突变额颞叶痴呆。

温格与波士顿儿童医院蛋白质组学中心合作，系统地绘制了tau蛋白在不同疾病阶段的修饰，然后将这些发现与阿尔茨海默病患者和患有P301L突变的痴呆症患者的tau样本进行了比较。

温格说:“我们用定量蛋白质组学采取了一种公正的方法，观察了tau蛋白随着时间推移所有可能的化学修饰，并对它们进行了量化。”“我们是唯一拥有全面量化特定蛋白质修饰技术的团队。其他研究小组专注于一种或两种以前被怀疑在疾病中起作用的化学修饰，并且无法量化这些修饰。”

通过细致的实验，Steen团队表明，在两种小鼠模型中，磷酸化的化学过程驱动tau积累。在患有早期阿尔茨海默病或伴有P301L tau突变的痴呆症患者中也是如此。然而，在有症状的人类疾病和晚期人类阿尔茨海默病中，tau的泛素化和乙酰化很重要，而这些在小鼠模型中没有表现出来。

需要更好的痴呆模型

研究小组得出结论，小鼠模型可能适用于测试旨在干预痴呆症早期、症状前阶段的药物，当时磷酸化是主要的tau修饰，但不适用于症状性或晚期疾病。

Steen还指出，需要更好的模型来解释诸如生活方式、遗传、环境、糖尿病等合并症以及可能导致人类痴呆症的感染等因素，特别是占所有阿尔茨海默病病例90%以上的非家族性阿尔茨海默病。

Steen说:“我们在最佳条件下培养小鼠，健康饮食，没有压力或感染。”“但人类阿尔茨海默病是一生中多种生物侮辱的产物。我们需要一个能反映人们一生所受侮辱的模型。”