基因剪刀发现睾丸癌治疗靶点

波恩大学医院(UKB)的研究人员现在已经能够阐明睾丸癌顺铂耐药的机制。使用CRISPR基因剪刀，他们确定了NAE1基因是其驱动因素。通过添加NAE1抑制剂MLN4924抑制这一耐药介质，不仅可以恢复顺铂的作用，而且对肿瘤细胞有额外的杀伤作用。研究结果已经发表在英国癌症杂志．

睾丸癌，也被称为睾丸生殖细胞肿瘤(TGCT)，是年轻男性最常见的癌症类型。当用顺铂治疗时肿瘤细胞停止生长，死去。这是因为细胞抑制剂会对基因信息的载体DNA造成损害，从而阻止细胞的生长细胞周期．

“报警信号发出的是‘注意，修理，不要再分裂了’。要做到这一点，细胞需要所谓的肿瘤抑制基因，这些基因可以精确地抑制这种损害，并且不会释放细胞生长直到它被修复，”英国大学病理学研究所的休伯特·肖勒教授说。这种化疗方法治愈睾丸癌的几率非常高。然而，在一些患者中，肿瘤产生顺铂耐药性，这与生存率降低有关。

过度活跃的NAE1基因解除了细胞分裂的刹车

为了弄清睾丸癌对顺铂耐药的原因，波恩研究小组使用了CRISPR基因剪刀。他们用它们激活睾丸癌细胞中的每个基因一次。然后，他们用顺铂处理转基因细胞培养物，并挑出那些存活下来的细胞，结果，细胞抑制剂药物不再有效。

“通过分析这些细胞的DNA，我们发现了基因剪刀活跃的地方，并能够识别出导致顺铂耐药性的基因。除了…之外基因我们已经知道对顺铂的耐药性，令我们惊讶的是，我们发现了基因NAE1，它是类化修饰级联的调节剂，”第一作者，Schorle教授的博士生Kai Funke说。

一个细胞必须能够精确地控制不同蛋白质的种类和数量。除了调节蛋白质的产生，控制蛋白质的靶向降解也很重要。在这里，类化修饰级联标记了注定要降解的蛋白质。

“肿瘤抑制蛋白似乎是类化修饰的一个重要靶标，它在DNA损伤的情况下起到抑制细胞生长的作用。因此，由于NAE1基因的上调，当类化修饰级联过度活跃时，它们的降解程度更大，其制动作用也被解除，”Schorle教授解释说，他也是跨学科研究领域(TRA)的成员。波恩大学的"生命与健康"

阻断类化修饰增加睾丸生殖细胞肿瘤顺铂敏感性

反过来，抑制类化修饰级联导致抑制蛋白的积累，从而导致细胞分裂停止。加入NAE1抑制剂MLN4924后，波恩研究人员观察到顺铂耐药睾丸癌细胞对细胞抑制剂药物的再致敏。结缔组织细胞没有受到治疗的影响，这一事实给人们带来了希望，即治疗时可能只有轻微的副作用。

因此，波恩的研究人员强调了MLN4924联合顺铂抑制NAE1的叠加效应，作为一种新的治疗选择睾丸癌．“我们在这里首次描述了类化修饰作为睾丸生殖细胞肿瘤的治疗靶点。抑制类化修饰已经在其他肿瘤类型的临床试验中进行了研究。在胰腺癌中，MLN4924也被证明与顺铂Schorle教授说。