过多的胰岛素和过少的胰岛素一样危险

自胰岛素被发现以来，一个多世纪过去了，在此期间，这种激素的治疗能力得到了拓展和完善。胰岛素是治疗1型糖尿病和2型糖尿病的基本药物。根据美国糖尿病协会的数据，大约有840万美国人使用胰岛素。

100年来的研究已经大大提高了医学和生物化学对胰岛素如何工作以及缺乏胰岛素时会发生什么的理解，但反过来，如何预防潜在致命的胰岛素过度反应，仍然是一个谜。

在2023年4月20日发表的一项新研究中细胞代谢加州大学圣地亚哥分校医学院的一组科学家和其他地方的同事描述了保护我们免受体内过量胰岛素侵害的防御机制中的一个关键角色。

“尽管胰岛素是最重要的激素之一，其不足会导致死亡，但过多的胰岛素也可能是致命的，”资深研究作者、加州大学圣地亚哥分校医学院药理学和病理学杰出教授迈克尔·卡琳博士说。

“当我们的身体精细调节胰岛素分泌时，接受胰岛素或刺激药物治疗的患者胰岛素分泌经常经历低血糖，如果不及时发现和治疗，可能会导致癫痫发作、昏迷甚至死亡，这些统称为胰岛素休克。”

低血糖症(低血糖)是糖尿病患者死亡的一个重要原因。

在这项新研究中，第一作者，Karin实验室的博士后学者Li Gu博士和同事们描述了“身体的天然防御或安全阀”，可以降低胰岛素休克的风险。

这个瓣膜是一种叫做果糖-1,6-二磷酸磷酸酶(FBP1)的代谢酶，它的作用是控制糖异生，在这个过程中，肝脏在睡眠时合成葡萄糖(细胞和组织使用的主要能量来源)，并分泌葡萄糖来维持血液中葡萄糖的稳定供应。

一些降糖药，如二甲双胍，抑制糖异生，但无明显不良反应。孩子们天生就有罕见的遗传性疾病即使它们不能产生足够的FBP1，也能保持健康和长寿。

但在其他情况下，当身体缺乏葡萄糖或碳水化合物时，FBP1缺乏会导致严重的低血糖。如果没有葡萄糖输注，抽搐、昏迷甚至死亡都可能随之而来。

使问题复杂化和混淆的是，FPB1缺乏合并葡萄糖饥饿会产生与糖异生无关的不良反应，如增大的，脂肪肝轻度肝损伤和血脂或脂肪升高。

为了更好地理解FBP1的作用，研究人员创建了一个小鼠模型肝脏特异性FBP1缺乏，准确地模仿了人类的情况。与fbp1缺乏的儿童一样，小鼠在禁食前表现正常健康，禁食后迅速导致上述严重的低血糖和肝脏异常及高脂血症。

Gu和她的同事发现FBP1有多种作用。除了参与果糖向葡萄糖的转化之外，FBP1还有另一个非酶促但至关重要的功能:它抑制AKT蛋白激酶，AKT是胰岛素活性的主要通道。

“基本上，FBP1控制AKT，防止胰岛素过度反应，低血糖休克和急性脂肪肝疾病，”第一作者Gu说。

与来自中国重庆大学的客座科学家、该研究的第二作者朱亚辉合作，顾开发了一种从FBP1中提取的肽(一串氨基酸)，这种肽破坏了FBP1与AKT和另一种使AKT失活的蛋白质的联系。

卡琳说:“这种肽的作用就像胰岛素的模拟物，激活AKT。”“将这种肽(俗称E7)注射到由于长期食用高脂肪饮食而导致胰岛素抵抗的小鼠体内，可以逆转胰岛素抵抗，恢复正常的血糖控制。胰岛素抵抗是一种非常常见的糖尿病前期疾病。”

Karin说，研究人员希望进一步开发E7作为临床上有用的胰岛素替代品，“因为我们有充分的理由相信它不太可能导致。胰岛素冲击。”