穿越血脑屏障的新机制

血脑屏障(BBB)是一层严格的、几乎无法穿透的细胞层，它保护大脑，保护重要器官免受血液中的毒素或细菌等危害，只允许非常有限的一组小分子(如营养物质)通过。然而，这层保护层给研究人员研究大脑和设计治疗大脑疾病的药物带来了困难。

现在，加州理工学院的一项新研究发现了一种以前未知的机制病毒载体一种被设计用来携带各种所需货物的蛋白质外壳可以穿过血脑屏障。这种机制的洞察可能为设计用于研究和治疗应用的病毒载体提供一种新的方法。了解这一点和其他新机制也可以让我们深入了解大脑的防御机制是如何被突发病原体利用的，使研究人员能够准备阻止它们的方法。

这项研究是在Viviana Gradinaru的实验室进行的，Viviana Gradinaru是Lois和Victor Troendle神经科学和生物工程教授，也是加州理工学院分子和细胞神经科学中心主任，该中心是加州理工学院天桥和Chrissy Chen神经科学研究所的一部分，并发表在该杂志上科学的进步4月19日。该研究的第一作者是加州理工学院贝克曼研究所CLOVER中心的科学主任蒂莫西·谢伊;生物工程专业毕业生丁晓哲;和CLOVER研究助理艾琳·沙利文。

尽管血脑屏障是大脑强大的防御屏障，但某些病毒自然进化出了绕过它的能力。几十年来，研究人员一直在研究如何利用这些病毒作为一种穿越bbb的特洛伊木马;为了做到这一点，研究人员刮掉病毒携带的原始病毒货物，然后利用它们的中空外壳运送有益的治疗药物或研究工具。

具有穿越血脑屏障能力的病毒载体可以通过简单的注射到血液中将所需基因传递到大脑，因此不需要侵入性地注射到大脑中。不幸的是，大多数由自然进化的病毒衍生的载体在穿过血脑屏障时效率非常低，因此必须以高剂量施用，从而增加了副作用的风险。

受大自然的启发，格拉迪纳鲁实验室在过去的十年里一直在使用定向进化的过程——一项由诺贝尔奖得主弗朗西斯·阿诺德在加州理工学院首创的技术——来指导载体的进化并增强它们穿越脑屏障的能力。多年来，该小组已经产生了几十种不同能力的载体，可以穿过血脑屏障，靶向各种物种的各种组织和细胞类型。在这个过程中，他们注意到不同的载体在模式生物中表现不同，这表明这些载体可能都确定了从血液到大脑的独特而有效的途径。

然而，尽管研究人员知道这些载体可以交叉，但他们仍然不清楚它们是如何交叉的。BBB的防御墙的入口在哪里?

在这项新研究中，由Shay, Sullivan和Ding领导的团队旨在利用多学科方法确定这些机制，该方法分别结合了研究人员在蛋白质化学，分子生物学和数据科学技术方面的专业知识。

首先，谢伊和沙利文开发了一种细胞培养屏幕，以快速测试血脑屏障表面发现的数十种不同蛋白质的能力，以增强培养皿中载体的传染性。然后，丁使用了一个先进的计算模型(基于一个名为AlphaFold的复杂人工智能程序)来模拟载体如何与不同的蛋白质相互作用，揭示了屏幕上发现的相互作用的几何形状。接下来，一种类似“疯狂三月”的竞赛过程——这是即将发表的一篇论文的主题——决定哪些载体与哪些蛋白质相互作用最好，并概括屏幕上的实验结果。

研究小组发现了一种特殊的酶，叫做碳酸酐酶IV (CA-IV)，它能使几种不同的病毒载体通过血脑屏障。有趣的是，CA-IV是一种古老的酶，存在于包括人类在内的许多不同物种的血脑屏障上;以前人们并不知道它能促进任何类型的血脑屏障穿越过程。在未来，这种结合实验和计算的方法可能会加速发现血脑屏障穿越的其他解决方案，研究小组对将这些分子通道应用于大脑治疗的可能性感到兴奋。

“血脑屏障的跨越是一个关键的生物学难题，”Gradinaru说。“说一种调节血液pH值并让我们品尝苏打水中气泡的酶是帮助病毒通过血脑屏障的一个不直观的目标，这是一种轻描淡写的说法。现在，我们可以利用CA-IV和其他令人兴奋的靶标，这些靶标不断从我们的方法中出现，这些方法源于确定bbb交叉病毒载体的机制，帮助我们设计下一代大脑病毒和非病毒传递载体。也许，它还将帮助我们建立抵御突发病原体的能力，这些病原体可能会劫持大脑进入的相同途径。”

了解病毒载体进入细胞的一系列机制大脑对于在不同人群中实现个性化治疗至关重要。大脑及其血脑屏障在不同物种甚至人类之间都有很大差异。事实上，一个人的血脑屏障在其一生中会发生变化。通过揭示新的血脑屏障穿越机制，更广泛的神经药物递送选择可以为具有不同生物学特征的个体量身定制。