Olaparib + ceralasertib DNA-repair-deficient患者可能受益儿科癌症肿瘤

PARP抑制剂的组合olaparib (Lynparza)和临床实验的ATR抑制剂ceralasertib显示,小儿实体肿瘤患者临床效益表现出DNA复制压力和/或DNA修复缺陷,根据结果期部分I / II期AcSe-ESMART审判的AACR年会202314 - 19,举行4月。

“据我们所知,PARP抑制剂的结合和ATR抑制剂并没有被广泛研究成人肿瘤类型,”苏珊说画皮——医学博士,临床副教授儿科肿瘤学癌症基因组科学研究所的伯明翰大学的在英国,谁提出了这项研究。“这是第一个证明相结合的原则是耐受性良好,可以导致小儿癌症临床相关的反应。”

AcSe-ESMART欧洲概念验证平台是一个国际儿科试验旨在匹配,青少年和年轻成人患者复发或难以癌症治疗方案针对癌症的突变。Gatz和他的同事们,包括Birgit Geoerger,医学博士,博士的AcSe-ESMART审判,迄今为止评估15种不同的治疗方法,主要是组合策略,在220多名儿童强制性的高通量基因组分析的肿瘤。

手臂N AcSe-ESMART定制对恶性肿瘤患者表现出DNA复制缺陷和损伤修复。障碍在同源重组(人力资源),一种DNA修复,可以使敏感细胞称为PARP抑制剂的药物。PARP抑制剂已被证明对特定的成人癌症有效人力资源deficiencies-most值得注意的是,在BRCA1或BRCA2基因突变。如何最好地使用PARP抑制剂儿科患者BRCA1/2突变过程中很少发现尚不清楚。

“儿科癌症细胞增殖迅速,有一些元素的复制压力和依赖ATR,”g说。“我们认为可能有一种小儿癌症的主要阻力PARP抑制剂结合一个ATR抑制剂有可能克服。”

在第一阶段的一部分AcSe-ESMART手臂N,人员18名儿童和年轻成人患者复发或难以实体肿瘤存在突变认为赋予人力资源不足或复制的压力。三个剂量水平的每天口服olaparib(连续)和ceralasertib(每28天的1到14天给药周期)进行评估。推荐的第二阶段确定剂量是olaparib 150毫克和80毫克的ceralasertib 12到18岁的病人。12岁以下儿童的推荐剂量方案还有待确定。

病人接受了平均3.5周期治疗。五个病人经历了dose-limiting不良事件(血小板减少症和嗜中性白血球减少症),和两个这样的事件发生在推荐剂量二期。

一个病人pineoblastoma经历了证实局部反应和收到了11个周期治疗。另一个神经母细胞瘤患者经历了稳定的疾病治疗周期9之前,此时他们的疾病转化为部分反应。响应周期11日证实,病人仍在接受治疗周期12。周期8中两个病人,一个病人在周期15也继续治疗。所有的患者临床效益BRCA突变。

Gatz解释说,小儿癌症通常是由复杂的机制,很难确定一个有效的治疗方案。单药疗法瞄准一个突变蛋白在儿科患者往往不足,需要额外的联合疗法的研究和响应机制。

“到目前为止,还不清楚如果患者的分子改变基于参加这次试验的唯一原因是回应,“g说。“此外,它可能很难识别的反应模式特定的肿瘤类型由于tumor-agnostic性质的研究。然而,这研究设计可以给信号在特定的改变和肿瘤类型的初步迹象,可以提供未来临床试验的基础。”

积累性和他的同事计划评估生物标记反应的原始测序数据登记的病人,从ATM等关键目标蛋白的表达,并从RNA序列数据。Gatz指出这些分析可以确定“分子星座”表明应对olaparib + ceralasertib。

“有巨大价值的药物目前在开发和提供一个好的临床或者临床前基本原理,我们需要他们更多的创造性地应用于疾病的药物不是目前表示,“g说。

本研究的局限性包括小、非随机样本的目的主要是作为一个概念验证和确定最佳剂量研究扩张。