破解儿童下呼吸道感染的难题

下呼吸道感染(LRTI)，包括肺炎等疾病，长期以来一直是最常见的疾病主要死因它是全世界儿童死亡的主要原因。但是，尽管LRTI很流行，但医生很难有效治疗，因为目前的诊断方法往往无法最终确定是否存在感染，如果是的话，是什么病原体引起的。

现在，在一项发表在临床研究杂志由旧金山陈-扎克伯格生物中心(CZ Biohub SF)、加州大学旧金山分校(UCSF)、科罗拉多大学安舒茨医学校区和阿肯萨斯大学医学科学(UAMS)/阿肯萨斯儿童研究所(ACRI)的研究人员领导的团队描述了一种诊断严重呼吸衰竭儿童LRTI的新方法。

该方法将机器学习应用于插管儿童肺液宏基因组测序数据，诊断小儿LRTI，并以非常高的精度识别其原因，远远超过现有技术。

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下呼吸道感染可由多种细菌、病毒或其他疾病引起真菌病原体但无论罪魁祸首是谁，感染的症状在临床上表现相似，甚至难以与非传染性呼吸道疾病区分。该研究的主要作者之一、CZ Biohub SF和UCSF的生物信息学科学家Eran Mick说，由于现有诊断方法的局限性，医生在制定有效的治疗方案时经常处于“战争的迷雾”中。

目前的诊断通常依赖于培养肺液样本中的细菌，这很耗时，而且并不总是能正确地识别出细菌细菌种类对这个问题负责。这种检测通常会产生假阴性的结果，或者检测到并非真正致病的偶然微生物。

“在超过一半的病例中，导致感染的实际微生物没有被确定，”通讯作者Chaz Langelier说，他是CZ Biohub SF研究员，也是UCSF传染病学部的医学副教授。“结果是，所给予的治疗不一定是针对导致问题的原因。”

相反，医生可能会开一种广谱抗生素的鸡尾酒，试图阻止疑似感染，这有助于抗生素耐药性细菌的出现。这种做法还可能导致不良的患者结局，如肾损伤或其他有害细菌(如艰难梭状芽胞杆菌)感染。它甚至可能对致病病原体完全无效，就像在病毒感染的情况下。

“虽然病毒引起了大多数的下呼吸道感染年幼的孩子“我们知道，需要机械通气支持的严重下呼吸道感染儿童通常会同时感染病毒和细菌，”联合资深作者彼得·莫拉尼说，他是UAMS重症监护医学儿科教授和ACRI主席。bob电竞

“因此，即使使用常用的PCR检测到病毒，临床医生也经常感到有必要治疗可能的细菌感染，包括临床培养为阴性的情况。大多数儿童在标本采集前接受抗生素治疗，这可能导致假阴性培养结果。”

Langelier说:“诊断下呼吸道感染的挑战在于，下呼吸道感染的真正生物学不仅仅是一种致病性微生物。”“这实际上是引起感染的病原体、患者的免疫反应和肺部正常微生物群之间的动态相互作用。”

更全面的方法

为了更好地诊断和治疗儿童下呼吸道感染，研究人员开发了一种新方法，不仅考虑到肺部潜在病原体的存在，还考虑到患者的免疫反应，这可以表明身体是否真的在抵抗感染。

该方法依赖于宏基因组RNA测序，同时报告患者的基因表达和任何存在的微生物，所有这些都来自单一的肺液样本。宏基因组学捕捉样本中存在的所有基因序列，无论是来自患者、细菌还是病毒。这些序列可以与参考数据库进行计算比较，以量化基因表达和微生物的丰度。

然后，研究人员将机器学习算法应用于宏基因组数据，以识别基因表达和微生物丰度的联合模式，从而区分实际的LRTI与作为肺部微生物组固有部分的无害微生物的存在。

研究人员生成并研究了261名急性呼吸衰竭儿童的宏基因组数据，这些儿童已被美国八家儿童医院之一收治。为了正确训练机器学习算法，一组临床医生严格判断每个儿童是否患有LRTI(一种明显的非传染性呼吸衰竭病因)或诊断不确定。

来自明确患有下呼吸道感染的患者和没有下呼吸道感染证据的患者的数据被用于开发和测试宏基因组诊断。除了诊断外，该方法还为被分类为感染的患者指定最可能的致病病原体。

这种方法被证明是非常准确的。Langelier说:“效果比预期的要好。”“我们的‘曲线下面积’，本质上是诊断测试性能的衡量标准，在0到1的范围内，高于0.98。这是一个人能得到的最好的诊断测试实际上比我们在成人中开发的类似测试更好。”

这项工作的概念源于先前的研究由Langelier, Chan Zuckerberg Initiative (CZI)的Katrina Kalantar, UCSF教授和SF Biohub总裁Joe DeRisi及其同事进行的研究，他们使用宏基因组学有效地诊断危重成人患者的下呼吸道感染。

21岁的诊断^圣世纪

“这项测试将对临床产生重大影响，”该研究的主要作者亚历山德拉·西西克利斯(Alexandra Tsitsiklis)说，她曾是Langelier实验室的成员，目前在纽约的Immunai工作。“宏基因组诊断的关键优势之一是能够为临床诊断不确定的患者提供答案。”事实上，该方法能够诊断LRTI，并为许多不属于用于训练机器学习模型的两种确定临床诊断类别之一的患者识别可能的病原体。

此外，Tsitsiklis说，这样的测试可以用来排除细菌感染，这样就可以避免对这些患者使用抗生素。他补充说，“这是下一步的步骤之一，将使它在临床上更有用。”

研究人员希望在进一步验证后，他们的诊断方法将在医院环境中变得普遍。“传染病诊断的工作方式非常原始。这和过去几十年是一样的，医生们对他们拥有的工具并不满意。所以我们希望我们可以继续努力，直到在医院实施。”米克说道。“我们正在努力为医院进入21世纪奠定基础。”