研究揭示了生物钟分子导致肺纤维化的机制

不正常的睡眠模式，比如夜班工人的睡眠模式，会扰乱人体的自然生物钟，并与肺部健康问题有关。罗切斯特大学医学中心(URMC)研究人员的一项新研究表明，一种名为rev - erba的生物钟分子如何导致肺瘢痕形成，并在此过程中发现了新的潜在药物和药物靶点。

肺纤维化，或肺结疤是一种严重的疾病，结缔组织在肺部积聚，使肺部变得又厚又硬，导致呼吸困难。虽然药物可以缓解肺纤维化的症状，但没有一种药物可以修复这种有时致命的疾病造成的肺损伤。

URMC的研究发表在自然通讯该研究证实了先前发现的人体生物钟(或昼夜节律)与肺部疾病之间的联系，并揭示了这种联系背后的新机制。研究作者表明，缺乏昼夜节律蛋白rev - erba，通过增加胶原蛋白(结缔组织的主要成分)的产生，导致小鼠肺部瘢痕形成赖氨酰化氧，它稳定了结缔组织使它更刚性。

由URMC环境医学院长教授Irfan Rahman博士领导的研究小组发现，在患有糖尿病的患者的肺样本中，rev - erba水平低，胶原蛋白和赖氨酸氧化酶含量高肺纤维化．诱导小鼠肺损伤也有类似的结果:降低rev - erba水平，增加胶原蛋白、赖氨酸氧化酶和其他纤维化标志物的水平。

作为一种昼夜节律蛋白，rev - erba的表达通常在一天中波动，在中午达到峰值，在午夜降至最低水平。当研究小组在夜间诱导肺损伤时，与早晨受伤的小鼠相比，小鼠赖氨酸氧化酶和胶原蛋白的增加幅度更大，肺损伤范围更广，存活率更低。

拉赫曼说，这可能与夜班工人在工作中暴露于肺部刺激物有关。“夜班工作通常发生在午夜，此时rev - erba的表达最低，”他说。“我们的研究表明，夜间对rev - erba活化产生的肺纤维化的保护作用较弱。”

当研究小组在表达低水平rev - erba的转基因小鼠中诱导肺损伤时，小鼠的结果更差，这似乎是由增加的胶原蛋白和赖氨酸氧化酶介导的。感染甲型流感15天后，与表达正常rev - erba水平的小鼠相比，这些小鼠的胶原蛋白和赖氨酸氧化酶基因表达上调幅度更大，流感感染更严重，肺损伤更严重。

在小鼠肺损伤后14天用药物激活REV-ERBα，表达正常水平的REV-ERBα小鼠的胶原蛋白和赖氨酸氧化酶基因表达略有降低，并改善小鼠的肺部健康，但不显著。测试时细胞培养rev - erba -活化药物具有抗纤维化作用。

“目前，只有两种药物被FDA批准用于治疗纤维化，它们只是延缓了这一过程，而不是治愈这种疾病，”该研究的作者、拉赫曼实验室的博士后王奇新博士说。“激活rev - erbα的药物可以作为潜在的治疗方法，帮助预防纤维化和阻止疾病进程。”

但是，他补充说，需要一种更好的rev - erba药物或一种更直接的药物递送方式。在他们的研究中，用rev - erbα激活药物SR9009治疗的小鼠比未治疗的小鼠体重减轻更多，存活率更低。

虽然还需要进一步的研究，但拉赫曼和王相信他们的发现为开发各种纤维化疾病的治疗方法开辟了新的可能性，尤其是那些与昼夜节律有关的疾病，比如夜间饮酒导致的肝脏纤维化．