在临床前研究中，科学家使用类似药物的鸡尾酒来再生毛细胞

由于内耳的感觉细胞毛细胞一旦受损或被破坏，就无法再生，因此有效的听力损失治疗方法无法通过药物进行。这种毛细胞的损失，可能是由衰老、噪音暴露和其他因素引起的，使个人的听力损失成为永久性的。

麻省总医院布里格姆的一员，Mass Eye and Ear的科学家们希望他们已经找到了解决这个长期限制的解决方案。由大众眼耳伊顿-皮博迪实验室的副科学家、哲学博士陈正毅领导的一个研究小组报告说，他们已经创造出一种类似药物的鸡尾酒，这种鸡尾酒由不同的分子组成，并成功再生毛细胞在一个小鼠模型通过重新编程内耳内的一系列遗传途径。

他们希望他们的新发现发表在美国国家科学院学报(PNAS)有一天，这项研究可能会为一种基因疗法的临床试验铺平道路，这种疗法可以用于听力损失的人。

“这些发现非常令人兴奋，因为纵观听力损失领域的历史，内耳毛细胞再生的能力一直是圣杯，”陈说，他也是哈佛医学院耳鼻喉头颈外科副教授。“我们现在有了一种类似药物的鸡尾酒，它显示了一种方法的可行性，我们可以为未来的临床应用进行探索。”

实现听力损失治疗的新方法

听力损失影响了大约4800万美国人和全球4.3亿人，随着人口老龄化，这一数字预计还会增长。这些人中超过90%的人患有感音神经性听力损失，这是由内耳损伤和负责将声音传递给大脑的毛细胞破坏引起的。

包括人类在内的哺乳动物的毛细胞无法再生，因为与体内其他细胞不同，内耳中剩余的毛细胞无法分裂，其他内耳细胞也无法转化为新的毛细胞。然而，其他物种，如鱼类、鸟类和爬行动物，则拥有这种能力。

此前，陈的研究小组研究了斑马鱼和鸡，以发现哪些途径负责诱导再生新毛细胞所需的细胞分裂。他们发现两个分子信号通路Myc和Notch在这个过程中起着至关重要的作用。在研究中2019年出版他们首次证明，当这些途径在成年转基因小鼠中被激活时，剩余的内耳细胞可以分裂并发育出毛细胞的特征。这些新细胞包含传递声音信号的转导通道，以及与听觉神经元形成连接的能力——听觉的基本过程。

据陈说，虽然当时这是一个令人兴奋的发现，但这种方法并不能直接翻译给人们。与转基因小鼠不同，人类不能像打开电灯开关一样打开Myc和Notch通路。一个药物治疗他解释说，必须将其引入内耳才能激活Myc和Notch通路。

先前的研究表明，a化合物叫做丙戊酸(VPA)，可以激活Notch，但是没有一种分子可以有效地激活Myc。这导致研究人员转而寻找能够改变Myc被激活时开启和关闭的下游途径的药物分子。

通过单细胞RNA测序，他们发现激活Myc和Notch会导致下游效应，其中另外两条通路Wnt和cAMP被激活。重要的是，他们发现了可以直接激活Wnt和cAMP的化合物。然后，他们使用一种叫做小干扰rna (siRNA)的小生物分子来去除抑制Myc通路激活的下游基因。

“开车的时候想想刹车，”陈解释说。“如果刹车总是被踩着，你就不能开车了。我们发现了一种siRNA，可以去除这种遗传途径中的刹车。”

然后，研究人员将这些化合物和siRNA分子混合成一种类似药物的鸡尾酒。他们将其植入毛细胞受损的正常成年小鼠的内耳中——这是一个重要的区别，因为野生型、非转基因小鼠更容易被人类移植。

他们进一步通过一种基因治疗方法，将无害的腺病毒注入经过鸡尾酒治疗的内耳中，将基因Atoh1传递给小鼠。值得注意的是，他们发现这种类似药物的鸡尾酒与腺病毒结合可以激活Myc和Notch，从而导致新的毛细胞再生。他们通过先进的成像和其他技术证实了毛细胞的功能。

利用基因疗法再生毛细胞

像陈这样的研究表明，基因疗法有望治疗听力丧失等不治之症。去年，该研究项目从数百项中脱颖而出，成为最有可能对人类产生重大影响的“破坏性12项”基因和细胞治疗技术之一卫生保健在接下来的几年里，在麻省总医院布里格姆世界医学创新论坛上。麻省总医院布里格姆最近成立了基因和细胞治疗研究所，帮助像陈这样的研究人员将科学发现转化为首次人体临床试验，并最终为患者提供改变生活的治疗方法。

研究人员正在进行持续的研究，并在更大的动物模型中对这种治疗方法进行改进，这在申请开始临床试验之前是必要的。他们指出，需要更多的研究来解决内耳治疗的局限性和挑战。

他们正在研究不同的基因治疗和手术方法，包括一种方法之前在Mass Eye and Ear训练过在这项研究中，一种名为腺相关病毒(AAV)的不同病毒载体能够通过一种新型手术，精确、安全地将基因疗法传递到内耳。类似的aav手术方法目前在Mass Eye and Ear用于盲性遗传性视网膜疾病患者的批准和实验性药物治疗。

陈说:“我和我的同事们经常接到迫切需要有效治疗的听力损失患者的联系。”“如果我们能将外科手术与精细的基因治疗我们希望能够实现我们的首要目标，将一种新的治疗方法引入临床。”